1953年GeorgePincus发现孕激素能够抑制排卵,雌激素可以改善月经周期。20世纪50年代末,第一个女性口服避孕药(oralcontraceptives,OC)在美国被批准上市。口服避孕药的出现,使人类避孕技术发生了划时代的变革,对于人类生殖的调节、生活质量的改善和促进女性生殖健康水平提高的发挥了重要的作用。历经近半个世纪,口服避孕药无论在药物剂量、还是在激素更新换代方面,有了较大的改进,已经跻身为使用最为广泛的避孕方法之一,在现代避孕方式中的占据了主要地位,仅次于绝育和IUD。迄今在世界范围内约有近亿的妇女因为避孕和非避孕原因而使用OC,而其中50％以上是在发展中国家[1]。在美国和一些发达国家,OC是育龄妇女常用的可逆性避孕方法之一,使用人数约为采取避孕措施的育龄妇女中的1/4~1/3[2];在欧洲一些国家OC的使用可居各种避孕方法应用之首;在拉丁美洲和加勒比海国家OC的使用仅次于绝育术;在亚洲国家OC使用率较低,仅为4·5％左右。在不同的国家或地域,OC的使用状态形成了巨大差异。研究显示:社会文化、习俗的差异,政治、个人(包括提供者)等因素都会影响到妇女对避孕方法的选择。
　　口服避孕药包括长效、短效、速效(探亲片)、紧急等品种。短效OC又可分为复方OC,双相和三相OC,序贯OC和单孕OC。迄今为止,国内外应用最为广泛,安全性、有效性较为理想的OC仍然是同时含有雌、孕激素的短效(1片/d)复方口服避孕药(CombinedOralContraceptives,COCs或COC)。复方口服避孕药(COCs或COC)问世40余年,目前大多数国家使用的是低剂量COC,与既往的高剂量COC相比具有相同的效果,但禁忌证和副反应更少[3]。


1　功效


　　1·1　避孕效果　在所有可用的避孕方法中,COC具有十分可靠的避孕效果。持续和正确使用,第一年失败率<1％。由于其避孕效果在一定程度上受到个人对药物活性成分的敏感性和个人使用依从性的影响。因此,在实际应用时,一年的失败率可能增加至6％~8％[3]。随着雌激素含量的降低,心血管疾病发作风险减低,但同时人们也会担心避孕效果受到影响。一项对18个随机比较试验结果荟萃分析显示,雌激素含量为20μgCOC与标准低剂量COC(30~35μg)之间的避孕效果是无差异的,提示在抑制排卵的作用是等效的;同时指出雌激素含量非常低(20~25μg)的COC与标准低剂量(30~35μg)的产品理论上其益处是无异的[4]。WHO和美英国家对20~35μg不同剂量雌激素COC的研究和临床试验结果提示,其避孕效果虽无明显差异;但由于血清中的激素浓度偏低,如发生漏服时可能更易受孕。理论上,同时应用具有干扰雌、孕激素代谢的药物时,更低剂量雌激素COC的避孕效果也容易受到影响。
1·2　避孕以外的益处
　　1·2·1　改善月经　COC能够较好控制月经周期和经量。虽然一些应用COC控制月经量的研究报道中常用的是高剂量COC,但另一些随机对照的试验研究也证实了低剂量COC具有类似的功效。有研究显示使用30μg的炔雌醇(ethinylestradio,lEE)+150μg左旋甲基炔诺酮(levonorg-estre,lLNG)可减少月经量的43％[5-6]。经血量的减少同样降低铁丢失的风险。COC能有效地减轻了月经和排卵期的疼痛, 使其发生率降低60％左右;而最有可能的机制是通过减少前列腺素的释放;COC的使用使女性因痛经和少数应用镇痛药物后而造成的缺课和误工的机会减少。
　　1·2·2　减轻或解除痤疮、经前期紧张综合征、围绝经期综合征等,降低症状发生率　与非OC使用者相比的各种疾病和症状减低:围绝经期综合征(72％)、月经紊乱(35％)、经量过多(48％)、经前期紧张综合征(29％)[2]。近年众多研究表明,含有屈螺酮的优思明显著改善或缓解抑郁情绪、易激惹、乳胀、腹部不适等经前期紧张综合征。由于其类似安体舒通抗盐皮质激素的作用,减少水钠潴留,故对体重的干扰小。对于痤疮疗效,数十篇相关研究文献荟萃分析结果显示:LNG与安慰剂比较有效;与氯地孕酮比较时后者优于前者。
　　1·2·3　减少盆腔炎(PID)发生　使用者与非使用者比较,急性盆腔炎发生率可减低10％~70％,各种研究资料所显示的结果差异较大。COC是否可以降低急性PID的风险不十分肯定。一些系列研究报告在服用者中急性输卵管炎的风险减低50％~80％,但对与PID相关的住院率没有任何影响作用[7-8]。因此,建议当COC的使用者处于性传播疾病暴露风险时应用避孕套和隔膜防止感染[9]。
　　1·2·4　减少功能性卵巢囊肿和良性卵巢囊肿的发生COC可以使功能性卵巢囊肿发生率下降48％。牛津大学研究者的实验结果提示:COC使用后,黄体囊肿发生下降78％,滤泡囊肿发生率下降40％。COC使良性卵巢囊肿发生率降低65％[10]。
　　由于包括抑制排卵在内的综合避孕作用和减低盆腔炎症发生的风险的额外潜在的益处,使COC具有很高避孕效果,在减少非意愿妊娠发生的同时,亦使异位妊娠发生明显降低。


2　主要不良事件


　　实践证明COC是短效避孕措施中最为方便、安全,能有效减少非意愿妊娠发生的方法之一,15~45岁妇女普遍可以选择使用。在寻求功效的同时,COC使用对人类健康的影响尤其是长期安全性也是被持续普遍同等或者更加关注的热点。尽管不断改进,但对于COC使用的误解和恐惧无论在一些提供者还是妇女中仍然大量存在。实际上,口服避孕药的研究始终是伴随着不断出现的挑战而逐渐深入的,人们坚持努力探索在相同避孕作用效果时应用最低剂量药物,重点旨在降低对心血管、肿瘤发生及代谢的影响;合成强效孕激素应用目的在于减少其副反应的发生。
　　对COC的健康关注主要涉及了血栓、心脏病发作、卒中等心血管疾病,不育、出生缺陷等生育问题,乳腺、卵巢、子宫等部位的恶性肿瘤的影响,与性传播疾病的关系,以及对代谢的干扰等。目前,对COC的安全性研究随着时间的推移和研究实践的积累在不断的深化,虽然在一些方面存在不可确定因素和争议,但诸多的严格流行病学调查和临床循证研究提供了大量依据,所显示的综合结果表明: 
　　对女性癌症的影响是趋于有益的方向。长期服用COC能够减少卵巢癌、子宫内膜癌的患病风险,COC使用时间与卵巢癌发生率呈负相关,而与对子宫内膜癌的预防作用呈正相关[11-12]。具有预防下消化道结肠和直肠癌的作用。对于宫颈癌和乳腺癌的影响存在争议,但目前获得的证据尚不足以更改COC的指导原则;牛津大学家庭计划研究项目,大样本(17032例妇女)、随访16年、服用者与从未使用者的比较发现其乳腺癌的风险没有差异,且不增加其它恶性肿瘤的发生率[10]。另外,COC中的激素在不伴有肝肾疾患的健康妇女体内不产生积蓄,生育能力在停服COC后很短时间内就会恢复,通常在1~2周内即可重新开始排卵,2年内大部分妇女可受孕。低剂量的COC不会引起出生缺陷,停药后不必等待6个月再考虑妊娠[3]。
　　2·1　低剂量的COC服务提供者仍需要告知妇女,对于吸烟、年龄超过35岁、伴有高血压或糖尿病、哺乳期等,需要慎重考虑使用。
　　2·1·1　静脉血栓(VTE)与COC　在具有相关特性:吸烟、年龄、遗传性血栓倾向以及其它医学疾病相关因素的使用者中,雌、孕激素同样增加VTE的风险。雌激素增加VTE的风险与剂量相关,尤其是高含量(≥50μg)。研究显示:
　　年龄15~44岁妇女中,妊娠期VTE发生率为60/10万~70/10万妇女年,未服用COC者VTE发生率为5/10万~10/10万妇女年,服用高剂量COC时VTE发生率为24/10万~50/10万妇女年、低剂量COC为12~20,服用含有第三代COC则为9~21。孕激素种类对VTE风险的影响一直是临床在争议的问题,20~24岁非服用者中估计VTE的发生率为3/10万妇女年,第二代孕激素的OC使风险上升至9/10万妇女年,含有地索高诺酮、甲地孕酮的OC使风险升至21/10万妇女年,LNG造成的风险值1·3/10万~2·2/10万妇女年[9,13]。新的研究在尝试校正偏差后所显示出第三代孕激素不增加VTE风险,而另外的荟萃分析却进一步证实相反的结论,由于所含孕激素类型可致被激活的蛋白拮抗性增强从而增加VTE发生高风险。依据一些新的数据提出观点,COC与VTE发生几率的相关性在使用第1年增加,随后减少;总体上看,VTE绝对风险始终是低的,低剂量标准配方的COC血栓形成的危险性是非使用者的3倍;即便如此,如果没有其他风险因素参与,发生率非常之低,而这个风险度对于绝大多数使用者和临床病例是可接受的。遗传性血栓倾向明显影响VTE的风险,但在COC使用者中的相关变化仍不十分清楚。2006年学者们荟萃分析16个患有高凝症的人群使用COC的研究,包括凝血因子Ⅴ变异、凝血酶原遗传变异,独立存在或两种并发,以及其他因素。结果显示变异的凝血因子Ⅴ显著增加VTE的风险,尚不清楚是杂合型还是纯合型影响风险度[15]。WHO专家推荐,对于已知具有这种变异的妇女避免使用COC,但同时对在服用者进行普遍筛查要慎重。含有屈螺酮的优思明可以对抗雌激素引起的血压变化,具有显著的抗高血压的作用。
　　2·1·2　COC使用者中心肌梗死(MI)风险的评估　心梗在年轻妇女中十分罕见,无论是否吸烟年轻妇女中MI的总体风险是低的[9]。发生率的增加与年龄和文献已有记录的风险因素有关。既往的COC使用者经验提示没有MI的风险;当伴随其它心血管疾病的风险因素时,尤其是吸烟、高血压和高胆固醇血症时,MI的风险显示增加。但是,有迹象提示,在当今的使用者中与未使用者比较MI的风险有增加。WHO经过分析认为:在健康和不吸烟的人群中,COC使用与MI风险增加无关。
　　2·2　目前,按照WHO避孕药使用的医学适用标准(Medi-
calEligibilityCriteriaforContraceptiveUse)和世界卫生组织计划生育服务提供者手册,患性传播感染(STI)、STIs高危人群、HIV阳性或AIDS患者不会被限制对激素避孕药的选择,但建议在每次性交时都要使用避孕套[15-17]。
　　2·2·1　理论上雌孕激素可以影响妇女的细胞介导的免疫反应,评估是否增加妇女感染HIV的危险的研究得出不同的结论　使用系统回顾分析激素避孕与HIV关联的研究,多数报道增加HIV感染风险没有统计学意义,而有统计学意义的研究一般发生在高危性人群中。经过调整混淆因素的研究往往显示感染HIV的危险性较低[3]。
　　2·2·2　COC与宫颈癌风险　一项对美国妇女前瞻性观察研究发现,OC的使用者HPV感染率比非使用者明显低。然而,一旦出现持续性的HPV感染,COC似乎不再具有预防作用,甚至可能加速病情的发展。IARC多项病例对照性研究资料综合分析结果表明,感染了HPV的妇女长期使用(5~9年)COC者患宫颈癌风险会增加[18]。
　　2·3　代谢的影响
　　2·3·1　对糖、脂代谢的影响　雌、孕激素对糖代谢和脂代谢的影响,通常是雌激素使HDL增加,而减少LDL;相对而言,孕激素的作用趋向于降低HDL,而增加LDL[9]。这些效应在临床COC使用者中所产生的临床影响尚不十分肯定。通过合成孕激素的作用COC增加胰岛素抵抗。COC所引起糖耐量相关的变化,停止使用后亦可恢复正常。虽然COC使用可以影响到糖尿病的控制,但不会引起糖尿病病情的发展;实践中,研究者认为,在不合并其他明显的心血管风险因素时,糖尿病患者使用COC是安全的[18]。
　　2·3·2　高灵敏C反应蛋白(CRP)和高半胱氨酸　这两种生物标记物与内皮损伤、静脉栓塞等有关。近期的一些研究发现,在健康和体重正常的育龄妇女中,使用者与非使用者比较,第三代COC对CRP的水平有重要影响,使许多服用者的CRP平均浓度增高;但不干扰高半胱氨酸水平,研究者推测,第三代OC使用者中VTE风险的增加不可能是由于高半胱氨酸所致;相关研究结果需要进一步较大型的研究的确认[19]。
　　COC应用范围广泛,有避孕需求的健康女性均可选择。使用前需要甄别相关的适应证和禁忌证,识别高危人员,充分客观咨询,知情选择。不是所有的避孕使用者都是相同的,也没有一种对所有人都完美的避孕方法。