复发性卵巢癌的研究进展

　　卵巢癌是妇科常见的恶性肿瘤之一，发病率居妇科恶性肿瘤的第三位，而其死亡率居首位。近年来，随着手术技术的提高、新的化疗药物及化疗方案的应用，给患者带来多重生机，但是，卵巢癌患者的复发率仍然较高约 40％～60％，5 年生存率仍徘徊在 20％。复发是卵巢癌预后差的主要原因。如何正确处理原发性卵巢癌以减少复发以及卵巢癌复发后的恰当治疗是当前妇科肿瘤临床最为关切和亟待解决的问题。本文回顾了近 10 年相关文献，就卵巢癌复发的相关因素、术后监测指标及复发后的治疗方案等临床最为关心的问题进行综述，以期对复发性卵巢癌的治疗提供帮助。
1 复发性卵巢癌的概念和分类
　　目前，国际上对复发性卵巢癌的概念没有统一的明确的界定，2002 年中国妇科肿瘤学组在复发性卵巢癌的诊治专题研讨会上[1]，提出复发和未控两个概念：复发即经过满意的肿瘤细胞减灭术和正规足量的化疗达到临床完全缓解，停药半年后临床上再次出现肿瘤的证据。未控是指虽然经过肿瘤细胞减灭术和正规足量的化疗，但肿瘤仍有进展，二次探查术发现残余病灶或停化疗半年之内发现复发证据。广义的复发性卵巢癌包括复发和未控。美国妇科肿瘤学组(GOG)建议将复发和未控分为四型：①化疗敏感型：对初期以铂类药物为基础的化疗达到临床缓解，在计划化疗停止后持续 6个月以上复发。②化疗耐药型：对初期以铂类药物为基础的化疗达到临床缓解，但停止计划化疗后 6 个月内复发。 ③持续性卵巢癌：对初期以铂类药物为基础的化疗有反应或明显反应，但进一步检查发现有残余病灶，如体格检查有阳性体征、CA125 升高、CT 检查异常、二探病理检查有镜下病灶的患者。④难治性卵巢癌：对以铂类药物为基础的化疗无效(包括治疗中病情稳定或进展)，这类病例约占 20％，而这类患者对二线治疗缓解率可能是最低的[2]。
　　中华医学会妇科肿瘤学组 2003 年制订的复发性卵巢恶性肿瘤的诊治规范中规定有关卵巢恶性肿瘤复发的迹象和证据包括：①肿瘤标志物升高。②出现胸腹水。③体格检查发现肿块。④影像学检查发现肿块。⑤发生不明原因肠梗阻。以上各项只要存在 1 项，即可考虑肿瘤复发；出现 2 项，肿瘤复发的可能性更大。肿瘤复发的诊断最好有组织病理学的支持[3]。
2 影响卵巢癌复发和预后的因素
　　目前，在没有可靠的早期诊断技术的情况下，了解卵巢癌复发的影响因素，有助于更有针对性的加强对具有高危因素人群进行监测和治疗。卵巢癌患者治疗后复发往往是多因素综合作用的结果，目前能够达成共识的有临床分期、细胞分级、病理类型、术后残留癌灶大小、术后化疗的规范性为影响卵巢癌复发的重要因素。
　　2.1 临床分期：临床分期预示着患者疾病的严重程度和病变范围。Brun 等[4]研究了 287 例卵巢癌患者，其中临床分期Ⅰ期(60 例)、Ⅱ期 (20 例)、Ⅲ期(149 例)、Ⅳ期(58 例)患者的 5 年生存率分别为 76％，42％，21％，6％。多因素分析显示与 FIGO I 期相比，Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期患者的死亡风险分 别 是 2.8(95％ CI[1.2–6.3]) ， 5.6(95％CI[2.9–10.8]) ，10.5(95％CI [4.9–22.1])。曹泽毅等[5]统计全国 61 所医院 978例卵巢癌，其中Ⅰ、Ⅱ期和Ⅲ、Ⅳ期的治疗后 1 年复发率分别为 31.19％和 68.18％，两组比较有显著性差异。此外尚有多项研究均表明随着期别的增加，复发率逐渐增高，预后越差，多因素分析显示临床分期是影响复发及预后的独立性因素[6,7]。故卵巢癌早期诊断是降低卵巢癌复发的关键，应开展普查普治、早发现、早治疗。
　　2.2 细胞分级：肿瘤细胞分级与其生长分裂速度及侵袭周围组织的行为相关。马海鸥等[6]对 98 例获得临床完全缓解后复发的 38 例卵巢癌患者进行分析，其中高分化 5 例，中分化 21 例，低分化 12 例，通过其复发率的比较，高分化与中、低分化组间有显著性差异，中、低分化组间无显著性差异，从而认为细胞分级越低，复发率越高，预后越差。认为与肿瘤细胞的分化程度决定细胞分裂速度、侵袭能力有关[8]。Burn 等[4]研究亦表明，细胞分级与预后有关，高、中、低分化组的中位生存期分别为 33 月、19 月和 15 月，2 年生存率分别为 64％、47％和 34％，差异有统计学意义。2.3 病理类型：马海鸥等[6]回顾性分析了 98 例卵巢癌患者的研究资料表明浆液性癌(54.05％，20/38)、透明细胞癌(71.43％，5/7)的复发率较粘液癌(60％，3/5)及子宫内膜样腺癌(22.22％， 8/36)高，认为浆液性癌与透明细胞癌恶性程度较高，易于复发，预后亦差；而粘液性癌及子宫内膜样腺癌则复发少，预后较好，考虑这可能与浆液性癌、透明细胞癌易产生铂类耐药性有关[9]。
　　2.4 术后残留病灶：手术治疗对各期卵巢癌都有重要价值，肿瘤细胞减灭术后残余灶的大小对复发、预后的影响已达成2.6 新辅助化疗：晚期卵巢癌由于肿瘤细胞的广泛种植转移，仅有 20％～30％的患者能够完成满意的肿瘤细胞减灭术[15]。为了提高满意减瘤术的实施率，提出了新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy，NACT)这一概念，即在首次手术前进行有限疗程的化疗，是一种晚期卵巢癌治疗的新策略。
　　与传统的肿瘤细胞减灭术联合辅助化疗比较，新辅助化疗能控制胸腹水，减小肿瘤体积，提高外科手术最佳减灭率，改善术后生活质量[16]。Schwartz[17]等对 41 例新辅助化疗+肿瘤细胞减灭术与传统治疗方法比较，结果表明两种治疗方法的中位生存时间、无瘤生存率及总生存率差异均无显著性。Vrscaj 等[18]采用回顾性研究了 75 例Ⅲc～Ⅳ期卵巢癌患者，其中 20 例给予 3～5 周期的新辅助化疗然后手术，另55 例先手术后再化疗，结果前组手术切除更广泛彻底，但生存率并无明显改善。而 Vergote 等[19]对比研究了 1980～1998 年间治疗的卵巢癌病例，1980～1988 年间所有病例均采用常规方法治疗，1989～1998 年间约半数病例采用新辅助化疗，粗略计算前后两个时期 3 年生存率为 26％± 4.3 vs42％ ± 4.6，术后病死率为 6％ vs 0％。考虑由于新辅助化疗组病例普遍存在病期晚、体质差、病变恶性程度高等不利因素，可能是生存率未能得到改善的原因。另外，Vergote 等[20]对于 173 例术前判定不能达到理想肿瘤细胞减灭术的病例，给予新辅助化疗后行肿瘤细胞减灭术，术后再行化疗，并以 112 例未行新辅助化疗，单纯行肿瘤细胞减灭术+化疗的患者作为对照，新辅助化疗组 3 年生存率明显提高(42％vs 26％)。
　　新辅助化疗途径有静脉化疗、腹腔化疗和动脉化疗三种，较为常用的方法是采用静脉途径。 Kuhn 等[21]将 63 例Ⅲ期卵巢癌患者分为新辅助化疗组(31 人)和常规治疗组(32人)，新辅助化疗组患者先接受 3 疗程静脉先期化疗(卡铂AUC=5 单药或卡铂 AUC=5+紫杉醇 175mg/m2，疗程间隔 3周)，化疗后行减瘤术，术后再化疗 3 疗程；常规治疗组先行减瘤术，然后化疗 6 疗程。结果，新辅助化疗组手术满意率明显高于常规治疗组(84％ vs 63％)，中位总体生存期明显长于常规治疗组(42 月 vs 23 月)。卵巢癌的扩散主要为盆腹腔脏器表面弥漫性种植，腹腔用药局部药物浓度高于静脉用药 10～1000 倍[22]。Polyzos 等[23]对 90 例卵巢癌患者进行随机试验，用卡铂腹腔给药与卡铂静脉给药进行比较，完全缓解率为 48％ vs 45％，无统计学意义，未显示出腹腔化疗的优 势 ； Kirmani[24] 分 别 采 用 顺 铂 200mg/m2+ 足 叶 乙 甙350mg/m2 腹腔给药和顺铂 100mg/m2+环磷酰胺 600 mg/m2静脉给药治疗Ⅱc～IV 期卵巢癌亦未显示这种优势。Albert等[25]在 1986~1992 年对 654 例Ⅲ期卵巢癌患者进行Ⅲ期随机对照临床试验，其中 546 例完成了实验。结果显示：采用顺铂 100mg/m2 腹腔用药，同时联合环磷酰胺 600mg/m2 静脉用药较对照组用顺铂 100mg/m2 静脉用药和环磷酰胺600mg/m2静脉用药的缓解率高(47％ vs 36％)，中位总体生存期为 49 月 vs 41 月，认为腹腔与静脉联合化疗的疗效优于多药联合单纯静脉化疗的疗效。Markman M 等[26]在1992～1995 年对 523 例Ⅲ期卵巢癌患者进行Ⅲ期临床试验，试验组采用卡铂 AUC=9 静脉用药 1 天，2 个疗程，疗程间隔为 28 天，顺铂 100mg/m2腹腔用药+紫杉醇 135mg/m2(24h内滴完)静脉用药；对照组采用顺铂 75mg/m2静脉用药+紫杉醇 135mg/m2(24h 内滴完)静脉用药。结果显示：试验组较对照组有较长的无疾病进展期(28 月 vs 22 月)和较长的总体生存期(63 月 vs 52 月)。故目前提倡采用多途径联合化疗。
　　研究表明，动脉灌注化疗药物到达肿瘤的浓度比静脉给药高 50～100 倍[27]。近年来，欧美国家关于卵巢癌的动脉灌注治疗报道较少，我国于 80 年代初开展这方面的研究。
　　刘恩令等[28]将卵巢癌患者 119 例分成 3 组，其中研究组术前采用超选择性双侧髂内动脉前干灌注栓塞化疗，待白细胞升至 40×109/ L 后行肿瘤细胞减灭术，术日即给予辅助化疗，对照 1 组采用肿瘤细胞减灭术+术日开始辅助化疗方案，对照 2 组则采用肿瘤细胞减灭术+术后第 3 天开始辅助化疗方案，结果表明，研究组与对照 1、2 组总的平均存活时间分别为 26 月、24 月、14.2 月，平均无瘤存活时间 18.2 月、20 月、11.6 月，研究组与对照 1 组比较差异无统计学意义，而与对照 2 组比较差异有统计学意义。
　　2.7 术后化疗：多项研究表明，卵巢癌病人除高分化Ⅰa期患者外，单纯行手术治疗，难以彻底清除癌细胞，均需术后辅以化学治疗[29,30]，以消灭体内术后残留的小病灶，或肉眼不可见的已转移至淋巴道或血道的癌细胞。此外，临床资料亦表明化疗可减少复发，提高疗效[31]。目前卵巢癌的术后化疗主要为静脉化疗和腹腔化疗，关于静脉化疗，化疗的疗程次数对复发的影响是探讨的重点。燕鑫等[32]分析 171
例卵巢癌患者，其中经过规范化疗(Ⅰ期患者术后化疗≥6疗程，Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期患者术后化疗≥8 疗程)的患者复发率为 29.6％；未行规范化疗者复发率为 49.1％。两组比较差异有显著性，认为术后未行规范化疗者复发率高。但过多疗程的术后化疗并不能减少复发，刘穗等[33]通过多因素分析，消除了临床分期的混杂影响后，仍显示术后化疗 8 个疗程以上的病人复发危险明显较高，可能与多疗程化疗降低机体本身的免疫力有关。因此，肿瘤细胞减灭术后能否恰当的规范化疗是影响预后存活的关键。推荐卵巢癌术后尽早开始并在1 年内完成规范的化疗，才能有望完全缓解[14]。Yen 等[34]对 132 例Ⅲ期卵巢癌患者行肿瘤减灭术后(肿瘤残余灶＜1cm)分为两组进行化疗，实验组顺铂 100 mg/m2腹腔化疗，对照组顺铂 50 mg/m2静脉化疗，结果显示：腹腔化疗组中位生存期较短(43 月 vs 48 月)，但血液毒性在腹腔化疗组明显低于静脉化疗组。Piccart 等[35]实验研究发现，一组给予单纯静脉顺铂化疗另一组给予静脉顺铂化疗后再继续腹腔顺铂化疗患者，静脉结合腹腔组无瘤进展生存率和总体生存率有所提高。Morgan 等[36]以顺铂腹腔灌注联合阿霉素、环磷酰胺静脉滴注治疗理想肿瘤细胞减灭术后的晚期卵巢癌患者，获得了较高的5、10年疾病无进展率(分别为21％,21％)和 5、10 年生存率(分别为 64％ ,29％)。最近 Armstrong 等 [37]组织完成 GOG172 研究确立了术后一线腹腔化疗在卵巢癌综合治疗中的重要地位。其研究将达到满意肿瘤细胞减灭术(残余癌灶≤1 cm)的 429 例Ⅲ期卵巢癌患者随机分为两组(腹腔化疗组和静脉化疗组)，静脉化疗组：紫杉醇 135mg/m2(静脉化疗，24 h 内输完，第 1 天)+顺铂 75 mg/m2(静脉化疗，第 2 天)6 个疗程。腹腔化疗组：紫杉醇 135 mg/m2(静脉化疗，24 h 内输完，第 1 天)+顺铂 100 mg/m2(腹腔化疗，第 2 天)+紫杉醇 60 mg/m2(腹腔化疗，第 8 天)，共 6 个疗程。腹腔化疗组中 86 例(约占 33％)因化疗不良反应以及置化疗管出现的并发症未能完成而改为静脉化疗。结果显示，可评估的患者中腹腔化疗组与静脉给药组的无进展生存期为23.8 月 vs 18.3 月，总生存期为 65.6 月 vs 49.7 月，其复发率腹腔化疗组较静脉化疗组下降了 28％。该腹腔化疗方案已在2006版的NCCN临床指南中被推荐应用于彻底肿瘤细胞减灭术后的晚期卵巢癌。综上所述，腹腔化疗在满意的肿瘤细胞减灭术后可取得较好的长期疗效。
3 复发性卵巢癌的监测方法
　　据统计，大约 85％的中晚期卵巢癌将会复发，加强对卵巢癌治疗后的监测，及早发现可疑的复发征象，是卵巢癌整个治疗过程中非常重要的环节。关于复发性卵巢癌的监测主要是有盆腔检查、CA125 监测、B 超、CT、MRI 等，近年来又提出 PET(正电子发射断层扫描)技术，使得卵巢癌的监测力度大大提高。
　　3.1 CA125(cancer antigen 125)CA125 是一种糖蛋白，为卵巢癌尤其是浆液性癌患者首选标志物，临床应用也最广泛。
　　目前普遍认可 CA125 的临界值为 35U/L，Noloff 等[38]报道，CA125 临界值为 35U/L 时，其预示肿瘤复发的特异性 88％，敏感性 94％。连利娟[39]提出，当癌灶总体积﹤3～5cm 直径时不易检出，如将 CA125 临界值界定在 20U/mL 可提高其敏感性。李蔚范等[40]研究亦表明，在发现肿瘤前 3～4 个月血清 CA125 水平有向上升趋势，波动范围在 15～34U/mL，将 CA125 临界值界定在 20U/mL，复发的阳性检出率由42.9％升至 71.4％，假阴性率由 57.1％降至 28.6％。3.2 超声：多年来，超声显像由于无放射性损害，简便价廉，早已列为卵巢癌术后必不可少的常规复查项目。考虑复发患者均有盆腹腔手术及术后放化疗史，盆腔内多有粘连，且复发灶多位于阴道顶，而阴道超声探头频率高，无腹壁脂肪、肠胀气等干扰，彩色多普勒血流图可以显示肿瘤组织血流丰富、血流阻力改变，目前多提倡应用经阴道彩色多普勒超声监测卵巢癌的复发。Meshkova 等[41]报道经阴道彩色多普勒超声诊断卵巢癌局部复发敏感性为 98.9％，准确性 97.2％。Peltier等[42]报道经阴道彩色多普勒超声诊断复发的敏感性为100％，特异性 83％，准确性 90.4％。
　　各种不同探头对病变的诊断效果不同，腹部探头低频(3.5MHz)对肝、脾、膈下、腹膜后病变最为灵敏，高频(7.5MHz)对腹膜种植瘤、腹膜或大网膜上结节样病变的检出有意义，多探头联合超声检查有助于及时检出复发灶。近年来，提出 Levovist 超声造影剂，可使病灶彩色多普勒血流信号较良性病灶明显增强且持续时间更长，从而敏感性和特异性进一步提高[43]。
　　曹泽毅 [44]建议超声检查应在术后第 1 年内每月检查 1次；第 2 年内每 3 个月检查 1 次；第 3 年内半年检查 1 次；3 年以后可 1 年查 1 次。
　　3.3 影像学检查：
　　3.3.1 计算机断层扫描(computed tomography，CT)CT 对复发性卵巢癌诊断的敏感性是 45％，特异性为85％，阳性预测值 80％，阴性预测值为 50％[45]。随着技术的改进，其诊断价值也有所提高，王玉等[46]对 32 例卵巢癌术后可疑有复发者进行螺旋 CT 检查，随后进行手术探查，结果表明，螺旋 CT 对复发性卵巢癌诊断的敏感性为 82％，准确性为 81％，阴性预测值为 67％。而 Pannu 等[47]运用薄层(3mm)双相多中心对 17 例可疑卵巢癌复发进行检测，随后行手术探查，诊断的假阴性率为 5.88％～11.76％。虽然研究样本较小，但仍表明新技术会提高诊断的敏感性，减少假阴性率。
　　3.3.2 磁共振成像(magnetic resonance imaging， MRI)对临床有可疑复发灶而 CT 检查结果为阴性时，可选用MRI。Forstner 等[48]对 34 例 MRI 检查癌复发患者，行手术探查，结果证实 29 例复发，MRI 准确率为 68.97％ ，其中＜2cm 的肿瘤的准确率为 35％，＞2cm 的肿瘤的准确率为82％。Low 等[49]对 69 例患者进行钆增强 MRI 检查，其敏感性、特异性和准确性、阴性预测值分别为 91％、87％、90％和 72％，均优于 CA125 (53％，94％，63％，38％)和体检(26％，94％，24％，29％)。MRI 对不同部位病变的检出率不同，Ricke 等[50]对 39 例有复发性病变的患者进行 MRI 探测，结果表明 MRI 对以下各个解剖部位病变的敏感性为：肠或肠系膜 73％～77％，膀胱 40％，网膜 38％，盆腔淋巴结 28％。
　　3.3.3 正电子发射断层扫描(positron emission tomography，ET)
PET 利用正常组织与肿瘤组织代谢上的差异，将放射性同位素与特定分子结合后注入体内，进行放射性成像的一项新的检查技术。临床大多采用与葡萄糖分子结构类似
18F- FDG(18 氟-氟代脱氧葡萄糖)作为显影剂、示踪剂，因而 FDG PET 除了能显示组织器官的形态外，还能够反应组织的糖摄取和利用率，被称为“活体生化显像”。
　　Torizuka 等[51]对 25 例卵巢癌术后患者进行全身 FDG-PET 检查，发现 FDG-PET 诊断卵巢癌复发的灵敏度为 80％，特异性为 100％。而 Rose PG 等[52]对 17 例临床完全缓解卵巢癌患者行 FDG-PET 检查，随后进行二次剖腹探查，结果表明 18F-FDG PET 诊断灵敏度仅为 10％，特异度为42％，阳性预测值 12％，阴性预测值 36％。考虑 PET 对卵巢癌复发的诊断灵敏度与患者的筛选有关(有无症状、CA125 水平高低)。Unger JB 等[53]对 44 例有症状或无症状的患者行 PET 检查发现，PET 对无症状的复发性卵巢癌诊断灵敏度、特异度分别为 80％、100％，对有症状的诊断灵敏度、特异性分别为 100％、85.7％。因此，应结合临床查体及 CA125 水平对复发情况进行初步判定后在考虑行 PET检查。Menzel 等[54]将 CA125＞30KU/L，临床查体怀疑复发的患者作为 PET 的适应证。朱逊等[55]建议临床上达到完全缓解后出现 CA125 水平升高，而 B 超、CT 等影像学检查 阴性的患者行 PET 检查，或 CA125 水平正常，而 CT 等其他影像学检查有阳性发现的患者，PET 检查作为二次探查术前的辅助检查。由于手术创伤(粘连、血肿等)、盆腹腔炎症、放疗及局部化疗都可以影响非肿瘤组织的糖摄取率，在这些情况下不适宜短期内进行 PET 检查。
　　PET 对直径＜1cm 的病灶通常难以识别，而且由于软组织本底的影响，其在病灶的解剖定位、与生理组织区分方面的功能相对有限。最近出现的 PET-CT 融合成像系统，集功能成像与解剖成像于一身，使得卵巢癌复发灶的定位更为精疑卵巢癌复发者行 18F-FDG PET-CT 扫描,结果发现其灵敏度、特异性、准确率分别为 88.2％、71.4％、85.4％。 Sironi等[57]研究发现 PET/CT 的敏感性、特异性、准确率、阳性预测值和阴性预测值分别为 78％，75％，77％，89％和 57％。
　　此外，Zimny M 等[58]认为 18F-FDG PET 或 PET-CT 可预测病人生存期，病变标准化摄取值越高则预后越差，18F-FDG PET 或 PET-CT 阴性提示治疗效果较好且缓解期相对较长,对顺铂反应良好，而 FDG PET 检查显示为阴性的病例，6 个月内可免于治疗，缓解期可达 20 个月，而 FDGPET 阳性病例缓解期仅 6 个月。
目前卵巢癌的监测仍很困难，目前仍然强调密切随访、体检以及监测 125 水平的重要性。一旦怀疑复发，首选超声或 CT，如果上述检查结果仍可疑复发，可以继续行 MRI、FDG PET 或 PET/CT。
4 复发性卵巢癌的治疗
　　复发性卵巢癌至今尚无标准治疗方案，手术与化疗仍占主要地位。近年来,生物学治疗作为肿瘤治疗的第四种模式日益受到重视。患者生存质量的改善是再次治疗时应该考虑的首要因素。在选择治疗方案时，应充分了解初次手术情况，有无先期化疗， 术后化疗方案， 对既往治疗的反应性、完全缓解持续的时间，对所选择方案的预期毒性作用及二次手术的并发症都应该加以重点考虑。
　　4.1 复发性卵巢癌的化学治疗
　　复发性卵巢癌化学治疗的主要目标应为：①缓解肿瘤所引起的症状；②延长缓解期；③减轻治疗的副作用；④改善生活质量。
　　4.1.1 复发性卵巢癌常用的二线化疗药物
　　⑴拓扑替康 (topotecan，TPT) 或称拓扑特肯，是半合成的、水溶性植物碱化合物—喜树碱的衍生物，与 topoⅠ-DNA 剪切复合体结合，诱导 DNA 发生双链断裂，并抑制链的重接。此外，拓扑替康具有抗血管活性，使肿瘤组织得不到足够的血液供应(细胞饥饿疗法)，导致肿瘤细胞死亡，对生长缓慢和生长迅速的肿瘤均有作用。与铂类、紫杉醇无交叉耐药。拓扑替康对铂类敏感的复发患者的有效率 22％，平均中位生存期 15.5 月[59]，对铂类耐药的复发患者的有效率 12％～24％，平均中位生存期 6 月 [60,61]。由于对复发卵巢癌的缓解率较高，所以近期在复发卵巢癌治疗中较受关注，是目前卵巢癌最有效的二线药物之一。主要毒性反应是骨髓抑制，约 24％～43％的患者在治疗中发生 3～4 级白细胞减少，但一般持续时间短，不发生累积。
　　⑵脂质体阿霉素(liposomal doxorubic- ine，LDR)，是由聚乙二醇包裹的阿霉素脂质体微粒组成。作为一种抗癌靶向性的新剂型化疗药物，能有效抑制肿瘤转移及逆转肿瘤细胞对阿霉素的耐药作用，与传统的 ADM(阿霉素)比较，脂质体阿霉素大幅度减轻了对心脏、肾和胃肠的毒性，具有作用时间长、局部浓度高、毒副作用小等优点。由于脂质体阿霉素易透过异常的毛细血管窗，在肿瘤组织中富集，心脏毒性较轻，骨髓毒性比拓扑替康小，生存期及总费用较 TPT 有明显优势，但对铂类耐药患者却不能提高生存率。对复发性卵巢癌有效率约 25.7％，铂类敏感者可达 28％，耐药者12％～17％。无铂类治疗间隔期平均 5.7 月，在铂类敏感者效果优于拓扑替康[62]。临床试验证实，最大耐受剂量为 30～50mg/m2。
　　LDR 引起的毒性反应主要是手足综合征、胃炎及黏膜炎等,血液学毒性反应较大，经常需调整剂量及 G-CSF支持治疗等。从总的成本效益分析，脂质体阿霉素比拓扑替 康花费更低，相差约 20％。
　　⑶紫杉醇(paclitaxel，PTX)，是一种抗肿瘤植物成分药，可促进微管双聚体装配成微管，使微管稳定，从而阻碍细胞分裂，诱发细胞凋亡，抑制肿瘤生长。PTX 诱导的分裂期阻滞和凋亡的毒性作用是非药物浓度依赖的，故临床上可在肿瘤局部采取短时冲击疗法，以减少全身毒副作用。治疗复发性卵巢癌总反应率可达 28.6％，中位总生存时间为 14.5个月[63]，有报道紫杉醇联合卡铂对铂类耐药的卵巢癌患者有效率可达 50％[64]。最严重的副作用为神经毒性。血液学毒性不严重， 在紫杉醇静脉滴注前 30 分钟，静脉推注地塞米松和甲氰米胍及口服盐酸苯海拉明可有效预防及减轻毒副反应的发生，有报道合用大剂量地塞米松可使紫杉醇的疗效提高近一倍而骨髓抑制减轻，但尚有待于进一步确定。
　　⑷奥沙利铂(Oxaliplatin，L-OHP)，又称乐沙啶(Eloxatin)是第三代新型铂类抗癌药，它与顺铂、卡铂的作用位点一致，但形成的复合物体积庞大，能更有效地抑制 DNA 合成具有更强的细胞毒作用。对顺铂和卡铂耐药株有显著的抑制作用。而且与绝大多数的细胞毒药物有较好的相加和协同作用，是治疗卵巢癌的有效新药。其优点是低毒，无肾毒性，使用时无需水化，血液毒性较低，呈非限制性。一项临床试验数据显示，单剂奥沙利铂治疗复发性卵巢癌的总有效率46％，其中敏感型患者有效率为 46％，耐药型患者有效率为17％，毒性反应可耐受[65]。常见的毒性反应消化道反应、骨髓抑制、神经毒性，其神经毒性是暂时性的轻度外周神经病变，是完全可逆的。
　　⑸吉西他滨 (gemctabine，GEM)，又称健择，为脱氧胞苷的类似物，其本身是一种前体药物，需在细胞内经脱氧胞苷激酶的磷酸化作用转化为活性产物吉西他滨二磷酸盐和三磷酸盐，才能起抗癌作用，为卵巢癌的二线或三线化疗药物。对铂类和紫杉醇耐药的卵巢癌患者均有较高的缓解率。
　　该药毒副反应轻，给药方便，适合门诊使用，定期检查骨髓抑制及肝肾功能的情况，卵巢癌病人大多可以很好的耐受GEM 的治疗。单剂吉西他滨治疗复发卵巢癌的有效率为13～19％。Nagourney 等[66]临床观察报告显示，吉西他滨联合顺铂和吉西他滨联合紫杉醇治疗复发性巢癌的有效率均达 50％以上。总之，吉西他滨具有高缓解率、低副反应、给药方便等优点，这些特性在肿瘤治疗更加重视人性化的今天得到了完美的体现。
　　⑹足叶乙甙(etoposide，VP-16)，为一半合成鬼臼脂素衍生物，为拓扑异构酶Ⅱ抑制剂。该药的疗效有时间依赖性。
　　目前低剂量长期口服给药已为人们接受，并有替代以往大剂量冲击给药的趋势[67,68]。有学者报道对敏感型的复发性卵巢癌采用递增剂量的顺铂加 VP16 口服治疗，其疗效达 60％以上[69]。足叶乙甙的主要毒性作用是骨髓抑制和肝功能损害。
采用长疗程低剂量，患者均能耐受。
　　⑺异环磷酰胺(ifostamide，IFO)，IFO 属恶唑磷酸酰胺氮芥类，是较常用的广谱抗肿瘤药物，被应用于多种恶性肿瘤的治疗，疗效肯定，是卵巢癌的二线治疗药物。IFO 为环磷酰胺的异构体，与环磷酰胺无完全交叉耐药性，与多种抗肿瘤药有协同作用和相加作用。Ozols RF[70]研究 147 复发性卵巢癌患者给予 IFO，其中铂类耐药者 41 例，铂类敏感者106 例，铂类敏感有效率 27％，完全缓解率 7％，铂类耐药 有效率 34％，完全缓解率 15％。以 IFO 为主的联合化疗方案 对 卵 巢 癌 的 疗 效 亦 较 好 ， 程 静 新 等 [71] 研 究 表 明PIE(IFO+DDP +VP16)三种药联合具有协同作用，该方案治疗复发及未控的晚期卵巢癌有效率 75％。主要不良反应为骨髓抑制，少数患者出现肾毒性及中枢神经毒性，而对泌尿系统的毒性明显减轻，从而被广泛应用。
　　4.1.2 复发性卵巢癌的化疗方案
　　对卵巢癌复发者进行分类是确定二线化疗方案的前提，在众多研究临床实践中，常常把耐药性、持续性、难治性的患者归为一组，与铂类敏感的患者分开。目前复发性卵巢癌的化疗尚无统一的规范，对选择单药还是联合用药也有不同的见解。以下分别就这两种类型复发性卵巢癌的化疗进展作一综述。
　　4.1.2.1 铂类敏感型复发性卵巢癌的化疗
　　铂类敏感型复发患者对铂类及紫杉醇等均可能保留一定的敏感性。Gore 等[72]将 94 例复发性卵巢癌患者按无铂类治疗间隔长短分为 3 组(5～12 月、12～24 月、≥24 月)，均给予铂类治疗，研究发现再次使用铂类化疗的有效率为22％vs 31％ vs 59％。Blackledge 等[73]认为无铂类治疗间隔期18～24 月时，才是使用铂类挽救治疗的有效时机。因此，停铂类化疗的时间越长，再次使用铂类治疗缓解的可能性越大。
　　⑴卡铂：单剂用药 AUC=5～6，疗程间隔 3 周，较顺铂的耐受性更好，已成为铂类敏感型复发患者的首选单药化疗，血液学毒性为其主要的限制因素[74]。Spriggs 等[75]报道，卡铂引起的缓解率与无铂类治疗间隔长短呈正相关：无铂间期为 6～12 月者，再次用卡铂治疗的缓解率约 25％～30％；而无铂类治疗间隔＞24 月的患者再次用铂类治疗时缓解率约 60％～70％。Bolis 等[76]进行一项随机对照试验比较了单剂卡铂和卡铂+表阿霉素联合化疗对敏感型复发性卵巢癌的疗效，完全有效率分别为 36％ vs 31.8％，部分有效率 18％vs 26％，两组比较无显著性差异，而毒性反应尤其是血液系统毒性的发生率联合组明显高于单剂组，因此推荐使用单药治疗。Ozols-Robert[77]亦认为复发性卵巢癌的治疗应着重考虑药物毒性反应及生活质量，推荐使用单剂卡铂治疗。但近年来，在 39 届 ASCO 年会报道，紫杉醇+铂类较单剂铂类在总有效率和患者生存时间上均有明显提高，1 年无进展生存率提高 10％(50％ vs 40％)，2 年总生存率提高 7％(57％ vs50％)[78]；在 40 届 ASCO 上亦有临床资料表明，吉西他滨联合卡铂较卡铂单剂治疗(AUC=5～6)能更明显的改善患者的生存，中位疾病进展时间联合组与单药组分别为 8.6 月 vs5.8 月，总缓解率 47％ vs 31％。卡铂联合用药较卡铂单剂治疗更能改善患者生存，毒性反应发生率较高，3～4 级的毒性反应主要为中性粒细胞减少，但是严重感染的发生率仅3％，易于处理。
　　⑵拓扑替康：拓扑替康临床疗效与治疗方案有关，目前较成熟的给药方案是拓扑替康 1.5mg/m2.d，连续 5 天。McGuire 等[79]报道 GOG 的一项研究显示此方案对敏感型卵巢癌的有效率达 33％，中位有效持续时间 11.2 月，毒副反应主要是严重的骨髓抑制，Bookman 等[80]用此方案进行的一项Ⅱ期临床试验结果表明，疗效无明显提高，但Ⅳ级中性粒细胞减少发生率高达 82％，Ⅳ级血小板减少发生率 30％。
为了提高疗效，降低毒副反应发生率，无铂间期为 6～12月者，再次用卡铂治疗的缓解率约 25％～30％；而无铂类治疗间隔＞24 月的患者再次用铂类治疗时缓解率约 60％～70％。Miller 等[81]采用拓扑替康，2mg/m2.d，共 3 天,在敏感复发卵巢癌中总缓解率为 14％，具有良好的耐受性。
　　⑶环磷酰胺+阿霉素+顺铂方案(CAP)：Cantu 等[82]将 97例复发性卵巢癌患者随机分为紫杉醇(175mg/m2，连续静脉滴注 3h)单药化疗组与 CAP 联合化疗组(环磷酰胺500mg/m2，阿霉素 50mg/m2，顺铂 50mg/m2)，疗程间隔 3周，结果 CAP 组的化疗缓解率高于紫杉醇组(55％ vs 45％)，无进展生存期也高于对照组(15.7 月 vs 9 月)，平均生存期也高于紫杉醇组(34.7 月 vs 25.8 月)，提示铂类为基础的化疗是铂类敏感复发患者治疗的重要组成部分。
　　⑷铂类+紫杉醇类：Dizon 等[83]报道卡铂(AUC=5～6)+紫杉醇(135～188mg/m2，每 3 周 1 次，或者 60～80ｍg/ｍ2，每周 1 次)在复发患者中反应率达 70％，中位无进展期 13个月，3 年存活率 72％。近期一项大的多中心、平行、随机试验分析了 802 例铂类敏感型复发患者的化疗效果，结果表明采用卡铂(AUC=5～6)+紫杉醇(175mg/m2)联合化疗者可获得 66％的缓解率，总体生存期为 29 月；而单用卡铂化疗者缓解率为 54％，中位生存期为 25 月，联合化疗组较单药化疗组发生神经系统毒性反应更常见(20％ vs 1％)，脱发多见(86％ vs 25％)，但血液学毒性反应少见(29％ vs 46％)[84]，差异有显著统计学意义。考虑到紫杉醇的神经毒性副反应大 ， 也 有 研 究 者 推 荐 采 用 卡 铂 (AUC=5 ～ 6)+泰 素 帝(100mg/m2)联合化疗，其疗效与卡铂+紫杉醇相当，但神经毒性反应明显降低[85]。
　　⑸卡铂+吉西他滨：Kose 等[74]进行的一项多中心Ⅱ期研究中表明以铂类敏感型卵巢癌患者为研究对象，第 1 天给予吉西他滨 1000mg/m2及卡铂 AUC=4，第 8 天再给予吉西他滨 1000mg/m2，21 天重复，总反应率为 62.5％(完全反应率15％，部分反应率 47.5％)，中位反应时间 7.8 月，主要毒副反应为 3/4 级骨髓抑制，中性粒细胞减少(78％)，白细胞减少(30％)，血小板减少(18％)和贫血(15％)。结果表明吉西他滨联合卡铂治疗铂敏感的复发性卵巢癌是可行有效的。
Pfisterer 等[86]进行的一项Ⅲ期试验将 356 例铂类敏感型患者随机分为卡铂(AUC=5)单药组或吉西他滨(1000mg/m2，d1，8)+卡铂(AUC=4，d1)组，结果表明联合化疗组总体缓解率明显高于对照(47.2％ vs 30.9％)，中位无铂间期也更长(8.6月 vs 5.8 月)，联合化疗组引起的 3/4 级血液学毒性反应高于单药组，脱发也更常见(14.3％ vs 2.3％)，但两者在其他非血液学毒性方面差异不大。
　　4.1.2.2 铂类耐药型复发性卵巢癌的化疗
　　这类复发性卵巢癌治疗起来很困难，而治疗效果往往很不理想，预后差。对于该类患者选择化疗方案时，应尽可能减少毒副作用，延迟病情进展，提高生存质量，延长无铂类治疗间隔期或无进展生存时间，从而使得对铂类的敏感性得到部分恢复。
　　⑴拓扑替康：Ten Bokkell 等[87]进行的一项随机的临床Ⅲ期试验对比了紫杉醇(175 mg /m2，静脉滴注 3 小时，每 3周重复 1 次)与拓扑替康组(1.5 mg/ m2.d，连用 3 天，每 3 周重复 1 次)，拓扑替康与紫杉醇治疗耐药型卵巢癌的缓解率分别为 13.3％ vs 6.7％，拓扑替康的血液学及非血液学的不良反应均较紫杉醇常见而且严重。Ⅳ级中性粒细胞减少的发生率在 TPT 组 79.3％，紫杉醇组为 23.2％。为了获得最大疗效和最低毒副反应近年来进行了大量研究， Rodriguez[88]回顾性分析了 37 例对紫杉醇和顺铂均耐药复发癌患者(包括卵巢癌 28 例，输卵管癌 3 例，腹膜癌 6 例)，采用拓扑替康 1.0 mg/m2.d，连续使用 5 天，每 21 天为 1 个周期，结果评价了 37 例的药物毒性，36 例的疗效，总的有效率为
22％(8/36)，其中 8 例治疗有效患者的平均缓解期为 4.5 月(2～14 月)。主要毒性反应为骨髓抑制，其中 3～4 级中性白细胞减少的发生率分别为 35.1％，48.6％，中性白细胞减少合并发热的发生率分别为 13.5％；3～4 级白细胞减少的发生率分别为 22％，4％；3、4 级血小板减少的发生率分别为11％和 2％，4 级贫血的发生率为 2％。
　　⑵脂质体阿霉素： Gordon 等[89]对 474 例铂类耐药的复发性卵巢癌患者分别给予脂质体阿霉50mg/m2，1小时滴完，4 周 1 次(239 例)与拓扑替康 1.5 mg/m2 2/d，连用 5 天，3 周1 次( 235 例)，结果发现两者引起的无铂间期均为 18 月，但前者引起的缓解率较高(19.7％ vs 17％)，中位生存时间也较长(60 月 vs 56.7 月)。
　　⑶紫杉醇：单剂紫杉醇治疗复发性卵巢癌常用的有两种治疗方案，周疗法(40～100mg/m2 1h/周)和 3 周疗法(135～200mg/m23h/3 周)，二者疗效相似，但周疗法毒副反应明显减轻。Le 等[90]分析 34 例铂类耐药的复发性卵巢癌患者接受
紫杉醇周疗法(60～80mg/m2)，9％完全缓解，44％部分缓解，22％病情稳定，中位无进展生存期 6.10 个月，中位总生存期 10.4 个月，15％患者出现了 3/4 级神经毒性反应，未出现显著血液毒性，无需减少剂量或延迟治疗。Ghamande[91]等 给予 28 例对紫杉醇与铂类联合化疗耐药的卵巢癌患者80mg/m2紫杉醇单药治疗，每周 1 次，共 6～8 周，缓解率为 50％，中位无进展期间为 6 个月，中位生存时间为 8 月余。O’Byrne [92]比较紫杉醇(175mg/m2)与脂质体阿霉素(50mg/m2)治疗铂类耐药型复发性卵巢癌的疗效，发现两者在缓解率、无进展生存期、总体生存期等方面均无差异，但紫杉醇所引起的神经病变和脱发较脂质体阿霉素常见。
　　⑷异环磷酰胺：0.5～1.5 g/(m2.d)，静脉滴注，连用 5天，每 4 周重复 1 次。主要不良反应为出血性膀胱炎，骨髓抑制及消化道反应。应用异环磷酰胺时，需同时使用尿路保护剂巯乙磺酸钠解毒，其剂量为当日异环磷酰胺用量的 1/5，首剂与异环磷酰胺同时给药，每 4 小时重复 1 次或每日 3次，静脉注射[93]。
　　⑸足叶乙甙：杨伟丽等[94]报道，足叶乙甙片剂口服100mg/m2，连服 14 天，3 周重复给药，治疗铂类耐药卵巢癌的总有效率为 26.0％，缓解期为 60～267 天。
　　⑹六甲密胺：单剂推荐量为每次 100 mg，每日 2 次，连服 14 天，每 4 周重复 1 次。主要不良反应为轻度胃肠道反应、骨髓抑制和神经毒性等。Schink 等[95]对曾经接受以铂类药物或以紫杉醇为基础联合化疗失败的复发性卵巢癌21 天，每 4 周重复 1 次，获得 18％缓解率。
　　⑺吉西他滨：吉西他滨(800mg/m2～1200mg/m2，第 1，8 天)治疗铂类耐药型复发卵巢癌可获 13％～16％的缓解率[96]。其主要不良反应为骨髓抑制和流感样症状，约 1/2 的患者可出现轻度蛋白尿和血尿，少数患者可出现过敏性反应。
⑻吉西他滨+顺铂：近年来的研究提出吉西他滨与顺铂类联合使用可以产生抗肿瘤协同作用[97]。为此，有关吉西他滨的联合化疗也在研究中，Tewari 等[98]对 22 例铂类耐药的复发性卵巢癌，用吉西他滨 450～600mg/m2+顺铂30mg/m2，第 1、8 天给药， 21 天重复，有效率高达 64％，中位生存期 11.4 月。Rose 等[99]用吉西他滨 750 mg/m2+顺铂30mg/m2(第 1、8 天给药，21 天重复)治疗 36 例铂类及紫杉醇耐药的卵巢癌，有效率为 42.9％，中位生存期 12 月。需注意的是长期应用会引起顺铂相关毒性反应，包括 4 级消化道反应，3 级耳神经毒性，2 级周围神经病变。
　　⑼脂质体阿霉素+吉西他滨： Ferrandina 等[100]对铂类耐药型复发卵巢癌患者进行的一项多中心Ⅱ期临床试验，采用脂质体阿霉素(30mg/m2，d1)+吉西他滨(1000mg/m2， d1，8)联合化疗方案，疗程间隔 21d，结果表明铂类耐药患者的中位总体生存期为 50 周，患者耐受性好，毒副反应较轻。
　　⑽拓扑替康+吉西他滨：Sehouli 等[101]对 23 例紫杉醇联合铂类化疗耐药者给予拓扑替康(0.75 mg/m2.d，第 1～5 天给药)+吉西他宾(第 1 天 800mg/m2，第 8 天 600mg/m2)联合化疗方案，对完成治疗的 12 例进行疗效评估，完全缓解
33.33％ (4/12)，部分缓解 16.67％(2/12)，平均生存时间是 15.3个月。
患者 33 例，应用六甲密胺治疗，方法为 6 mg/kg.d，连服确,检测灵敏度较 18F-FDG PET 进一步提高。Nanni 等[56]对⑾5-氟尿嘧啶+奥沙利铂：Pectasides 等[102]对 38 例铂类耐药的卵巢癌复发患者进行的一项前瞻性Ⅱ其临床研究，第1 天给予奥沙利铂 85mg/m2，2h 内输完，第 2、3 天给予甲酰四氢叶酸 200mg/m2.d 静脉滴注，5-氟尿嘧啶 400mg/m2.d快速静点，继而 600mg/m2.d 22h 内滴完，每 3 周重复 1 次。
　　结果：7.9％(3/38)完全反应，21.1％ (8/38)部分反应，29％(11/38)病情稳定，肿瘤稳定的中位生存时间 5.2 月，肿瘤进展中位时间 4.8 月，总体中位生存时间 10.1 个月，毒性反应主要为 3～4 级中性粒细胞减少(发生率 29％)、血小板减少
(发生率 21.1％)和 3～4 级神经毒性反应(发生率 15.8％)。
　　⑿米非司酮：Rocereto 等[103]在一项Ⅱ期临床试验中采用米非司酮治疗顺铂和紫杉醇耐药的 44 例卵巢癌复发患者，口服米非司酮，200mg/d，用药 28 天为一疗程，其中34 人 进 行 了 疗 效 评 定 ， 26.47％ (9/34) 治 疗 有 效 ，
11.76％(4/34)病灶稳定。其副作用主要为皮疹 20.59％ (7/34)，可能是体质过敏性反应。
　　此外对铂类耐药的患者，尚有 HCC 方案(六甲蜜胺+卡铂+环磷酰胺)与 EP 方案(足叶乙苷+卡铂)均有较好效果。IEP 方案(异环磷酰胺+足叶乙甙+卡铂)用于治疗卵巢癌化疗后复发或耐药患者亦有效，但该方案骨髓抑制较严重。TM方案(紫杉醇+丝裂霉素)治疗难治性卵巢癌，也取得较好疗效。但是，分析目前资料，总的有效率始终徘徊于 20％～30％之间，疗效有限而且维持时间短。所以，综合相关的因素，选择某二线方案化疗，两个疗程后就应该认真评价疗效，如果连续两次治疗失败，就不必再盲目尝试，应考虑支持疗法。不主张在临床试验之外，采用超大剂量化疗治疗复发性卵巢癌。
　　4.1.3 化疗效果评价
　　对复发性卵巢癌的评价指标视疾病对铂类敏感性不同而有所差异。对铂类敏感型复发者，则需评价总体生存期；而对铂类耐药型复发者，主要评价指标应为症状缓解率以及生活质量。目前，所谓巩固化疗、高剂量化疗以及腹腔化疗均非一线化疗的标准方案，其试验结果均有待商榷[104]。
　　4.1.4 复发性卵巢癌治疗时机的选择
　　目前尚无临床研究证据表明在 CA125 升高的早期开始化疗比在出现肿瘤复发症状或肿瘤病灶时再治疗能给病人带来更多生存上的益处。因此，何时治疗复发性卵巢癌最为适宜，目前尚无定论。沈铿[104]提出 3 个适应证：①无论CA125 是否上升，出现症状和临床或影像学检查有复发证据；②无临床症状，CA125 升高、临床或影像学检查提示复发灶大于 2～3 cm；③出现临床症状，CA125 升高，但临床或影像学检查无复发证据。复发性卵巢癌的治疗原则是缓解症状，延长生存期，改善生活质量，不要过于依赖新药而严重影响患者的生存质量。卵巢癌二线治疗的Ⅱ期试验中， 评价疗效的焦点集中在肿瘤的客观缩小与症状的改善，极少去正式评价生存质量。在未来的临床试验中，重视复发性卵巢癌患者生存质量的研究是有积极意义的。
复发卵巢癌理想的化疗顺序(optimalsequencing)[105]，其核心是尽早使用非铂类二线化疗。在非铂类二线化疗以后复发者，再用铂类仍可能有效。Armstrong[106]建议对复发性卵巢癌治疗顺序为：第 1 次复发用拓扑替康，第 2 次复发再用顺铂，第 3 次复发用脂质体阿霉素，第 4 次复发用足叶乙甙。至于这是否是理想的化疗顺序尚待临床验证。
　　4.2 二次减瘤术
　　二次减瘤手术(secondary cytoreductive surgery，SCRS)是目前复发性卵巢癌挽救治疗的重要组成部分，通过选择性接受二次减瘤术可延长复发后生存时间、提高复发后生活质量。
　　4.2.1 二次减瘤术的实用性：
　　通过二次减瘤术可以：①解除巨大肿瘤引起的压迫症状，如解除肠梗阻；②切除或减小复发病灶；③增强化疗效果：大块肿物血供差，切除后可改善局部的血供，提高局部氧饱和度和化疗药物浓度；清除大块肿瘤的同时也清除对化疗抗拒的静止期细胞，提高对疗敏感的增殖期细胞比例；此外，化疗药物可渗入直径＜1cm 的肿瘤组织内部，而对直径＞2cm 者疗效甚微；④改善机体的免疫力：大块肿瘤比小肿瘤具有更强的免疫抑制作用。
　　4.2.2 二次减瘤术的适应症和禁忌症：
　　目前，关于复发性卵巢癌二次减瘤术的指征和禁忌尚未明确规定。Bristow[107]将二次减瘤术的适应症归纳为①完成初次肿瘤细胞减灭术后再次出现腹水细胞学阳性；②血清CA125 升高和(或)体格和影像学检查有阳性发现提示复发；③无肝转移或腹、盆腔外有不可切除的转移灶；④患者从二次肿瘤细胞减灭术恢复后，愿意继续接受化疗或放疗；⑤无手术禁忌证；⑥身体状况可耐受手术者。国内认为，以下情况是进行再次肿瘤细胞减灭术合理选择：①完成一线化疗后12 月以上的复发；②残留瘤或复发灶有完整切除的可能；③对先前的化疗有很好的反应；④很好的生活状态评分；⑤患者较年轻[108]。
　　在手术中发现下列情况，不应该继续再次肿瘤细胞减灭术[7]：①肝实质内多发大块转移灶；②肝门部位的大块病灶；③腹主动脉旁大淋巴结紧包肾静脉；④小肠系膜根部和周围的多发转移，使整个小肠挛缩成“麻花状”；⑤大块的横隔转移灶(＞5cm)。此外，Benedet 等提出[109]，癌性肠梗阻对化疗不敏感者，因患者全身状况差，若施行姑息手术亦常有严重并发症，病死率高，即使手术成功，缓解期亦很短(仅4～6 个月)，短期内可复发死亡，对这类患者实施再次减瘤术应慎重。
综合文献所述，二次减瘤术的实施有以下几种情况：①在首次肿瘤细胞减灭术和完成化疗后临床出现明显的复发征象；②在首次细胞减灭术后一线化疗过程中病变未改善或进展者；③二次探查术时发现可以切除的阳性病灶，临床上有或无复发迹象；④经过诱导化疗者再手术或分次手术，即初次手术时肿瘤固定或广泛浸润未能切除，术后经过 3～4周期化疗后肿瘤缩小，与周围器官粘连松解，行再次手术。
　　4.2.3 术前准备：
　　确诊卵巢癌复发后应先衡量病灶切净的可能性，对估计能够切净者，应积极术前准备行二次肿瘤细胞减灭术，术后再行以铂类为基础之化疗。若术前检查复发灶大、固定、估计切除困难或所在脏器施术困难(如肝、脑等)者，均应先行先期化疗或称术前挽救性化疗，待肿瘤局限、缩小或松动后再行手术。
　　⑴术前挽救性化疗：Eisenkop 等[10]报道对卵巢癌首次治疗后 6 个月以上行二次肿瘤细胞减灭术的 106 例研究发现：行术前挽救性化疗者 64.3％的患者能达到完全肿瘤细胞减灭术，而术前未行挽救性化疗的患者仅 6.2％能达到完全的肿瘤细胞减灭术。术前挽救性化疗的途径可分为静脉、腹腔和动脉化疗。方案多采用以铂类为基础的联合化疗，如顺铂(或卡铂)+紫杉醇；顺铂(或卡铂)+环磷酰胺；顺铂(或卡铂)+环磷酰胺+吡柔比星。给药剂量一般为顺铂 75mg/m2，卡铂 AUC=6，紫杉醇 135～175 mg/m2[110]。Shibata 等[111]的研究表明，接受以顺铂为基础药物的新辅助化疗时，每周顺铂剂量≥18 mg/m2 的化疗患者存活率明显高于每周顺铂剂量＜18 mg/m2的化疗患者。最近 Balat 等[112]报道的小样本研究提示，顺铂+紫杉醇方案的术前挽救性化疗的手术满意切除率高于顺铂+环磷酰胺。术前挽救性化疗的疗程数也是目前大家比较关注的问题，文献报道[113～115]其疗程数分布为1～10 个疗程，中位疗程数为 3～6 个疗程。Loizzi 等[116]报道新辅助化疗疗程数＜3 个疗程与＞3 个疗程预后无差异。
　　Baekelant[117]报道新辅助化疗 3 个疗程后再增加疗程数，其疗程效益比不再增加。多数学者认为术前化疗的时间不宜太长，疗程不宜太多，一般给 1～2 个疗程为宜，否则会因不良反应会贻误手术时机[118]。
　　⑵术前评估：由于复发性卵巢癌再次手术难度大，术后并发症较多，术前应充分评估以下情况：①手术次数及首次肿瘤细胞减灭术治疗情况、术后 CA125 变化，化疗药物及疗程。②首次治疗后距复发间隔时间：多数学者认为复发间隔时间越长，并对首次化疗敏感者可从二次肿瘤细胞减灭术中获益；对耐药、进展性复发癌行二次减瘤术则常无明显获益[119,120]。③复发情况：充分估计复发的部位、转移灶的数目、最大转移灶的大小。芝加哥妇科肿瘤医师第 30 届年会上曾报道，最大转移灶直径≤10 cm 者，有 91.2％的患者二次减瘤术达满意效果，而＞10 cm 者仅有 60.6％的手术患者达到满意效果。对复发癌作出手术决定时要慎重，对重要部位受侵(如大血管部位)则终止手术，若勉其为难，会导致严重并发症。④先期化疗的应用情况。⑤患者全身状况能否承受手术(年龄、骨髓与肝肾功能、患者及家属对再次手术的认识等)。⑥施手术者经验技能及所在医院手术抢救设备等条件等。经过专业训练的妇科肿瘤医师比由接受普通外科技能训练的医师更能彻底切除肿瘤，延长患者生存期。1992年 Eisenkop 等[121]的统计表明，妇科肿瘤医师可对 82％的Ⅲ～Ⅳ期患者实施二次减瘤术，而非妇科肿瘤医师仅可对29％的晚期卵巢癌患者实行二次减瘤术；更重要的是，前者术后生存情况较后者明显改善。近年来先进手术仪器的发明，增加了手术切除率，超声空化手术吸引器(CUSA) 可粉碎肿瘤并将之吸除，避免损伤正常组织，提高了二次减瘤术的精确性和彻底性，降低了重要器官切除的可能性。CUSA可应用于结肠、横膈、膀胱、脾、胃、小肠及后腹膜淋巴结的处理，尤其对于弥漫性腹膜种植的微小病灶的处理，更显优势。
　　4.2.4 二次减瘤术的方式及范围
　　复发性卵巢癌行二次减瘤术的目的与首次肿瘤细胞减灭术相同，即尽可能的去除腹腔的癌灶。1986 年美国妇科肿瘤学会规定，复发性卵巢癌满意的二次减瘤术是指肿瘤全部切除或基本切除干净，单个残留灶最大直径≤1 cm。关于复发性卵巢癌进行满意的二次减瘤术的可能性各学者报道不一。
　　2000 年 Eisenkop SM 等[10] 报道 106 例复发卵巢癌患者中87例(82.08％)术后无残余灶，同年Zang RY[122]报道106例复发卵巢癌中 46 例(43.40％)残余灶≤1 cm，2002 年Bristow 等[123]报道，21 例复发性卵巢癌 19 例(90.5％)行二次减瘤术，其中 15 例(71.4％)达到了满意疗效。
　　复发性卵巢癌常存在盆腹腔器官转移，因此盆腹腔部分脏器切除术是复发癌常见的术式。1989 年 Montz 等[124]报道14 例拟施横膈切除术者，除 1 例因肝包膜撕裂而放弃该手术外，均实施该手术。1999 年 Gemignani 等[125]曾报道 6 例因脾实质转移行脾切除的患者，术后平均随访 25.5(6～65)月，6 例患者均无瘤生存，手术唯一严重的并发症为横膈撕伤致胸导管移位。2003 年 Merideth 等[126]对 26 肝实质转移的复发卵巢癌患者成功实施肝部分切除或肝局部病灶切除术，术后平均中位生存期 26.3 月。李子庭等[127]报道 142 例复发性卵巢癌合并肠梗阻患者，67 例行手术治疗(包括肠切除吻合术，结肠或空肠造瘘术)，以 75 例行保守治疗的患者作为对照，结果 86.6 ％患者 (58/67)完成预期手术操作，症状缓解率 64.2 ％ (43/58)，手术组与非手术组平均中位生存期为 7.8 月 vs 3.7 月，术后症状缓解患者的中位生存期为12.6 月，与同期非手术患者比较，其中位生存期明显延长(12.6 月 vs 3.7 月)，差异均有显著性。肠道手术的围手术期死亡为 6.0％ (4/67)，并发症发生率 22.4％ (15/67)。症状缓解的 43 例中, 13 例(30.2％)术后半年内再次发生肠梗阻。关于手术能否改善患者生存期的问题，洛杉基医学中心的报告认为[128]，假如不能使最大残余灶直径＜2 cm，施行肠切除手术不能提高患者生存率。因为膀胱全切、尿流改道术较难被患者接受，二次减瘤术中较少实施下泌尿道的手术。然而，对于存在膀胱或尿道转移的复发者，切除部分膀胱或尿道有时是有益的。Berek 等[128]曾对 24 例复发卵巢癌患者实施手术，其中 8 例行部分膀胱切除，16 例行部分尿道切除，术后进行长达 19 年的随访，结果表明其生存时间较未实施该手术者明显延长。
　　4.2.5 复发性卵巢癌的术后并发症发生率
　　多次剖腹及腹腔内化疗造成粘连，以及散在分布的小型癌灶结节难以切除，导致复发性卵巢癌的手术并发症发生率和死亡率都很高。常见的并发症有：肠管和/或输尿管损伤，肠梗阻或肠麻痹，腹腔内感染，切口感染等。张佳佳[129]综合接受二次手术的 13 个临床研究，共 823 人，大多数报道其术后并发症的发生率控制在 15％以下，术后 1 月内死亡率在 2％以下。
　　综上所述，二次减瘤术能否使患者真正受益，主要取决于术前对患者进行全面的正确评估、实施恰当的手术方式与手术范围。当然对二次肿瘤细胞减灭术尚有不少未解决的问题，需进一步探索。
　　4.3 生物学治疗
　　复发性卵巢癌患者经过传统的手术、化学药物治疗和放射治疗，仅有部分患者病情可获短期缓解。近年来，生物学治疗作为肿瘤治疗的第 4 模式日益受到重视，包括免疫治疗、基因治疗和肿瘤增殖病毒治疗三类。目前，许多生物学治疗制剂已进入卵巢癌的临床试验阶段。
　　4.3.1 免疫治疗
　　免疫治疗的宗旨在于通过提高机体的免疫识别能力(或提高肿瘤抗原的免疫原性)和免疫介导的肿瘤杀伤能力(免疫反应性)，从而打破患者的免疫耐受和免疫抑制状态。免疫治疗又分为主动免疫治疗和被动免疫治疗。
　　4.3.1.1 主动免疫治疗
　　卵巢癌的主动免疫治疗主要是利用肿瘤细胞的免疫原性，使患者机体免疫系统产生针对肿瘤抗原的免疫反应。目前，卵巢癌疫苗主要有以下几种。
　　⑴树突状细胞疫苗（DC 疫苗）：机体的免疫应答首先由抗原递呈细胞捕获、加工和处理抗原，再将抗原递呈给 T和 B 淋巴细胞，从而引发一系列的免疫应答。DC 是体内功能最强的抗原提呈细胞，在体内广泛分布。将树突状细胞与一些刺激因子(如 GM-CSF、IL-4)共同培养，同时用肿瘤疫苗(如经过处理的肿瘤细胞、肿瘤抗独特型抗体、肿瘤特异抗原、肿瘤相关抗原等)冲击致敏 DC，即可获得表达肿瘤抗原性的成熟 DC。将这种 DC 回输体内，可有效诱导机体产生抗肿瘤相关抗原的免疫应答，这就是 DC 疫苗的基本原理。目前，DC 介导的肿瘤疫苗主要有抗原肽刺激的 DC，肿瘤细胞提取物刺激的 DC，肿瘤细胞与 DC 融合产物以及基因转染的 DC。Santin 等[130]用卵巢癌患者腹水中的瘤细胞经反复冻融后获得的细胞裂解物冲击自身 DC，体外诱导肿瘤特异性 CD8+的细胞毒性 T 淋巴细胞(CTL)可明显杀伤自体肿瘤细胞。Hernando 等[131]的Ⅰ期临床研究中，他们用自体肿瘤细胞溶解物及孔蓝蛋白(KLH)负载 DC 制备成疫苗，对8名妇科恶性肿瘤患者(其中6名为经组织学证实的FIGOⅢ期的进展性或复发性卵巢癌)，以 10 d 或 4 周为间隔，进行了 3～23 次皮下注射免疫，整个治疗过程无明显副作用。
　　他们观察到其中3名患者的疾病稳定时间持续了25～45周，另 5 名患者在治疗后 14 周内出现病情进展。
　　⑵自体肿瘤疫苗(ATV)：将已经灭活但仍具有原有的免疫原性的癌组织和免疫佐剂相混，重新注入患者体内，可激发以 CTL 为主的特异性免疫反应，这就是自身肿瘤疫苗的作用原理。李芳等[132]以新城鸡瘟病毒(NDV)修饰经灭活处理的卵巢癌自体肿瘤细胞，制成自体肿瘤细胞疫苗(NDV-ATV)，对 34 例行肿瘤细胞减灭术后的卵巢癌患者进行治疗，结果显示，NDA-ATV 可使 T 细胞活化，并使 CD 4+、CD8+细胞内 IFN-γ、IL-4 的表达水平增加。
　　⑶抗独特型抗体疫苗：由于目前尚未发现卵巢癌特异性抗原，故利用抗独特型抗体制备疫苗具有十分明显的优势。
　　抗独特型抗体是根据免疫网络学说，用足够数量的抗体(Ab1)可以作为抗原在体内诱发抗抗体(Ab2)的产生，Ab2 所针对的抗原表位只能是 Ab1 分子上的独特型，因而 Ab2 称抗独特型抗体(AId)。AId 分为α和β两种，β型的 AId 因其结构和抗原表位相似，可作为模拟抗原使用。CA125 是一种表面糖蛋白抗原，在卵巢癌中广泛表达。CA125 的抗独特型抗体(ACA125)与 CA125 结构相似，因而引发机体针对CA125 的免疫反应。1997 年 Wagner 等[133]用 ACA125 治疗了 16 例晚期或复发性卵巢癌患者，其中部分患者取得一些疗效。2001年又对42例复发性卵巢癌患者进行了临床Ⅰ、Ⅱ期试验，结果表明，免疫反应阳性者生存期为(19.9±13.1)个月，而阴性者仅(5.3±4.3)个月，两者比较，差异有显著性[134]。用抗独特型疫苗进行免疫治疗的主要缺陷是抗原表位少，免疫原性较弱，一般需通过与免疫佐剂联合使用以提高其免疫原性。
　　4.3.1.2 卵巢癌的被动免疫治疗
　　肿瘤的被动免疫治疗是给机体输注外源性的免疫效应物质(包括各种类型的抗体和各种免疫效应细胞)，引发对肿瘤细胞的杀伤作用。目前应用于卵巢癌治疗的被动免疫方法主要有以下几种。
　　⑴抗 CA125 的单抗：B43.13 是一种抗 CA125 的鼠源单抗，已做为治疗性抗体被批准进行卵巢癌的临床试验。
　　Mobus 等[135]对接受 B43.13 治疗的 44 例复发性卵巢癌患者进行了回顾性调查，发现自接受首剂 B43.13 治疗后，5 6.8％的病人存活时间＞12 个月，34.1％的病人存活＞24 个月，到作者发稿时止，有 6 例患者仍存活，达 4～7.5 年。Alan 等[136]在一个Ⅱ期临床试验中，将 2 mgB43.13 加入 50 ml 氯化钠注射液中，分别在第 1、3、5、9 周缓慢(20 分钟)静脉注射给 2 0 例晚期复发卵巢癌病人，第 12 周后加用标准二线化疗，3 周重复给药，共 6 个疗程，结果发现：79％(15/19) 患者出现了针对 B43.13 的体液免疫反应，11％(2/19)出现了抗 CA125 的抗体；50％ (9/18)针对 CA125 的 T 细胞反应显著增加，63％ (5/8)出现了抗自身肿瘤的免疫反应。其中产生针对 CA125 和(或)针对自体肿瘤的 T 细胞反应的患者较那些没有反应的病人存活期显著延长。
　　⑵双特异性抗体：Gramon 等[137]对 14 例复发性卵巢癌患者腹腔注射活化杀伤细胞(MAK 细胞)与单抗 MDX-H210结合体，约 109个 MAK 细胞，6 天一次，共用 6 次。治疗结束 6 周后，对其中的 11 例患者进行了三探术。结果发现，在治疗前存在镜下残存病灶的 8 名患者中，62.5％(5/8)患者经多点活检证实达到病理完全缓解，在治疗前存在肉眼可见残存病灶的 6 名患者，16.67％(1/6)患者临床表现完全消失。 1 年存活率是 71.43％(10/14)，2 年存活率是 64.29％(9/14)。
　　⑶抗 HER2/neu 单抗：HER2/neu 是一种膜表面蛋白，为表皮生长因子受体家族成员，在卵巢癌中有 25％~32％的表达。HER2/neu 过度表达的细胞增殖快，转移率高。由于HER2/neu 定位于细胞表面，可成为抗肿瘤治疗的理想靶位。曲妥珠单抗(trastuzumab，商品名 herceptin)是人源化的抗HER2/neu 单抗，已被美国 FDA 批准用于 HER2 高表达的晚期乳腺癌的治疗。推测 Trastuzumab 用于卵巢癌治疗也有较好疗效，有临床前研究表明[138]，herceptin 与某些化疗药在治疗卵巢癌时有协同作用，有可能用于复发性卵巢癌的治疗。
　　⑷细胞因子：细胞因子具有多种抗肿瘤效应，包括直接破坏肿瘤细胞，激活机体的抗肿瘤免疫，破坏肿瘤血管，诱导机体的炎性反应等。其中干扰素(IFN)较早被用来抗肿瘤。
　　干扰素通过刺激自然杀伤细胞和巨噬细胞而发挥特异和非特异的免疫调节功能。Douglas 等[139] 给予 18 例晚期复发性卵巢癌病人腹腔注射重组 IL-2 的治疗效果，50％(9/18)病人出现了临床效果(临床可测病灶消失，没有新病灶出现)，且
这 9 位患者的平均生存时间均＞72 月，明显长于所有受测病人的平均数(13.7 月)。
　　⑸抗肿瘤血管生成制剂：实体瘤的侵袭性生长和转移与血管生成密切相关。抗血管生成的主要作用有：①预防微小肿瘤和转移瘤从血管前期过度到血管期；②预防肿瘤复发、转移；③抗血管生成只能抑制肿瘤生长和转移，并不能杀灭肿瘤细胞，故应联合化疗、放疗等。Hidalgo 等[140]应用 VEGF受体抑制剂 OSI-774 在治疗 34 例紫杉醇+铂类治疗无效复发卵巢癌患者，观察到抗肿瘤效应以及病情获得稳定的证据。目前已有多种血管生成抑制剂（沙利度胺、羧基氨基咪唑）进入临床Ⅱ、Ⅲ期研究。
　　综上所述，近几年复发性卵巢癌的免疫治疗取得了很大进展，但这些免疫治疗方法还多是局限于临床Ⅰ、Ⅱ期试验，尚缺乏大样本、多中心、随机对照的临床试验来验证疗效。用免疫方法治疗卵巢癌前景广阔，但将这些方法大规模应用于临床，尚有不少需要解决的问题。
　　4.3.2 基因治疗
　　研究表明，卵巢癌的发生是癌基因和抑癌基因多阶段相互作用的结果。目前已发现癌基因 k-ras、抑癌基因 p53 的突变，c-myc 和 c-erbB2 的扩增和过度表达，抑癌基因 p16基因的缺失等与卵巢癌密切相关。基因治疗是将正常基因或治疗基因转染癌细胞，从而抑制致癌基因或缺陷基因的修复以治疗疾病的方法。目前，基因治疗卵巢癌的临床报道主要采用自杀基因、纠错性基因疗法和免疫增强性基因治疗。
　　4.3.2.1 细胞毒性或自杀基因治疗(cytotoxic or suicide genetherapy)：自杀基因治疗是将编码某些特定酶的基因导入肿瘤细胞并进行表达，表达出的酶可将无活性或低毒的原药转化为有较强细胞毒性的药物，从而杀伤肿瘤细胞。更为重要的是当被转染的细胞数达到 5％～15％时，周围未被转染的肿瘤细胞也可被杀死，即所谓的“旁观者效应”。常用的自杀 基 因 系 统 有 单 纯 疱 疹 病 毒 胸 苷 激 酶 / 更 昔 洛 韦(HSV-tk/GCV)。Alvarez 等[141]采用 HSV-tk/GCV 腹腔给药治疗14 例复发性卵巢癌患者，结果 35.71％的患者(5/14)病情稳定。Hasenburg 等[142]对 10 例二次减瘤术后残存病灶直径≤0.5 cm 的复发性卵巢癌患者腹腔注射转染 HSV-tk 的腺病毒，24 d 后联合使用无环鸟苷和拓扑替肯。治疗 4 周后 5例患者接受三次探查术，其中 2 例患者肿瘤消失，所有患者腹膜活组织检查(活检)未发现残存 DNA 载体。腺病毒 5 型EIA 基因具有抗肿瘤活性，它通过调节 HER2/neu 并诱导细胞凋亡。在一项临床Ⅰ期试验中，将阳离子脂质体介导的EIA 基因导入卵巢癌患者。12 例患者腹腔治疗后，观察到肿瘤细胞表达这种基因[143]。现计划组织临床Ⅱ期试验，也可能用于复发性卵巢癌。
　　4.3.2.2 纠错性基因治疗(corrective gene therapy)： 特定的肿瘤总是存在特异性的与控制细胞凋亡和细胞周期有关的基因的改变。将特异性基因导入肿瘤细胞，纠正肿瘤细胞的基因缺陷，使细胞周期停滞、诱导细胞凋亡或使肿瘤细胞对化疗和放疗敏感。纠错性基因疗法的研究热点集中在复原抑癌基因(如 p53、BRCA1 等)和灭活癌基因(如 HER2/neu 等)。前者采用野生型基因导入方法，恢复正常基因表达；后者采 用基因清除手段，如应用反义寡核苷酸、细胞内抗体等方法使癌基因失活。
⑴ p53 基因治疗 p53 为重要的抑癌基因， p53 基因突变可致细胞生长失控，卵巢癌有 50％以上存在 p53 基因突变。大量临床前实验研究证实向 p53 基因突变卵巢癌细胞导入野生型 p53 基因可使细胞凋亡，抑制肿瘤生长。Buller等[144]报道，对复发性卵巢癌患者腹腔注射腺病毒和人野生型 p53 重组基，联合铂类为基础的化疗可以明显降低复发性卵巢癌患者的血清 CA125 水平，并且对这些基因治疗的患者进行的长期随访发现，给予 1 次基因治疗后，再化疗者平均生存期为 5 个月，而给予多次基因治疗后，再化疗者平均生存 12～13 个月。
　　⑵BRCA1 基因治疗 BRCA1 是一种抑癌基因，部分卵巢癌患者 BRCA1 基因缺失。研究表明转染 BRCA1 基因可抑制卵巢肿瘤生长。Tait 等[145]报道 I 期临床实验结果，应用逆转录病毒治疗复发性卵巢癌 12 例，结果表明，25％患者(3/12)肿瘤变小，66.67％(8/12)稳定。
　　⑶反义基因治疗 反义核酸俗称为“基因封条”，反义核酸的种类包括反义 DNA、反义 RNA 及核酸酶。已知 IL-6、IL-1、TNF-A、GM-CSF 等均可刺激卵巢癌细胞的生长，利用反义技术封闭这些细胞因子的表达就可以达到抑制肿瘤生长的目的。
　　4.3.2.3 免疫增强性基因治疗(immunopotentiating genetherapy)：将特异性基因导入肿瘤细胞，以提高患者免疫系统对肿瘤抗原的识别能力。近年来，应用基因导入各种细胞因子的方法修饰肿瘤细胞，是研究的重点之一。目前认为，最适宜的细胞因子为白细胞介素-2(IL-2)和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)。
　　目前基因治疗均处于初期的临床试验阶段，虽然 p53与自杀基因治疗已显示出应用前景，但仍存在一定的问题，如靶基因转染效率不高，基因表达率低，缺乏靶向性，有一定副反应等，这些均有待于今后进一步研究，相信在不远的将来基因治疗将成为复发性卵巢癌的治疗热点。
　　4.3.3 肿瘤增殖病毒治疗
　　肿瘤增殖病毒治疗是使用具有肿瘤趋向性和溶瘤活性的重组病毒直接感染和杀伤肿瘤细胞。由于这种病毒经重组改造后，感染、复制和溶解细胞的能力在肿瘤细胞内得到有效加强，而在正常细胞内这种能力减弱甚至消失，故可以特异性地杀灭肿瘤细胞，而对正常细胞影响较小。美国 ONYX药物公司制备的 E1b55000 缺失的腺病毒(ONYX-015)可使p53 抑癌基因失活；而 p53 基因可抑制腺病毒的复制。由于卵巢癌常常发生 p53 基因的突变，故 ONYX-015 也极有可能用于治疗晚期和复发性卵巢癌[146]。
　　综上所述，由于生物制剂通常在微小病灶时效果最佳，而且在临床前模型中经常与化疗药物有协同作用，因此，生物学治疗可以成为复发性及晚期或难治性卵巢癌治疗的重要辅助手段。目前，美国妇科肿瘤协作组正计划在临床Ⅱ期试验中评价多种生物制剂，确定它们的反应率和无进展生存期。最终希望筛选出合适的制剂与 6 个疗程的化疗联合应用，并在停用化疗后继续使用生物制剂来维持，以消灭微小病灶、延缓复发。特别对那些仅有 CA125 水平升高作为卵巢癌复发指标的患者，由于肿瘤负荷小，适合应用生物学治疗来获得最大的可能的益处。
　　总之，对复发性卵巢癌的治疗应该个体化、分层治疗。现代观点主张对复发性卵巢癌患者施行以手术、化疗为基础的综合治疗，对耐药患者应选择独特作用机制、与铂类无交叉耐药性、抗肿瘤活性更强的药物作为二线化疗方案。生物学治疗与支持治疗对改善患者预后及提高生活质量具有不可估计的重要意义。