MDM2在子宫内膜癌中的研究进展

　　子宫内膜癌（endometrial carcinoma,  EMC）又称子宫体癌(carcinoma of uterine corpus)。子宫内膜癌是女性生殖道常见恶性肿瘤，其病理类型以子宫内膜样腺癌最为常见。近年来其发病率有上升的趋势，在我国，其发病率居妇科恶性肿瘤的第二位。其发病机制尚不明确，肿瘤的发生过程中总是伴随着癌基因的过度表达和抑癌基因的表达缺失。现就MDM2基因和蛋白的结构、功能及其在子宫内膜癌中的研究现状作一综述。

1  MDM2的发现和在肿瘤中的表达

    癌基因MDM2（murine double mimute 2,鼠双微染色体2）是cahilly等在1987年从转化小鼠细胞系的双微染色体上发现的一个基因，定位于人12q13-14区。是在染色体上克隆出的3个基因之一。迄今为止国内外的众多研究表明它在人类多种肿瘤中都表达。

1.1  MDM2基因结构及其功能

    MDM2在鼠和人的很多组织中都表达，并且有不同的mRNA剪接体形式。通过对小鼠的MDM2和人类的同源基因HDM2测序，发现它表达多种蛋白产物，起生物学作用的主要是核蛋白P90，有491个氨基酸，分4个功能区： 1区：N端约100个氨基酸，是和P53相互结合的部位，也可能直接结合到细胞基因启动子上，激活基因。2区：为高度酸性区域，能与核糖体15蛋白及5srRNA结合；3区：含有一个锌指结构，能结合到基因，激活基因，使细胞由G1期进入S期；4区：有一锌指结构，可介导蛋白质-蛋白质的相互作用，也能结合DNA和RNA，参与细胞周期调控，促进细胞增长。

    MDM2是否为一种癌基因？科学家进行了证实，将MDM2过量表达的小鼠细胞注入无胸腺的小鼠体内会引发细胞生长失控，形成肿瘤；同样在体内实验中也证实MDM2会导致肿瘤的发生^［1］ ；这些实验结果都支持MDM2是癌基因的推论。Oliner等克隆出了MDM2的人类同源染色体HDM2，它被定位于12q1314上的一个在肉瘤中经常发生扩增的区域，在人类30％的肿瘤中，有HDM2基因的扩增和过量表达。即使在一些肿瘤中没有HDM2的扩增，但有HDM2蛋白的表达量增加，可以通过免疫组化和Western法分析显示。

    MDM2为癌基因，可以增强细胞的生存活力，促进细胞增生和肿瘤生长。MDM2表达产物与抑癌基因产物P53蛋白结合能抑制P53蛋白的转录活性。很多研究都显示MDM2和抑癌基因P53在肿瘤的发生发展过程中有密切的联系。Walsh CS^［2］的研究表明MDM2是P53抑癌蛋白的一个重要的负性影响因素，SNP （single nucleotide polymorphism）能促进MDM2的表达，其中SNP309 能增强MDM2蛋白的表达，同时抑制抑癌蛋白P53的活性。在有肿瘤家族史和散在软组织肉瘤的人群中SNP309通常高表达，推断MDM2 SNP309纯合子基因型可能是影响偶发子宫内膜癌易感性的基因变量。Albitar L等^［3］深入地研究在子宫内膜癌II 型Hec50co细胞中，P53的表达下调同药物抵抗相关，另外MDM2的过表达是抑制P53功能同时促使耐药发生的关键因素，而MDM2的磷酸化仅仅是部分地阻断了药物抵抗，因此MDM2过高的表达可能和耐药性的产生相关。{NextPage}

    当然MDM2还有不依赖P53的可能致癌机制：1）MDM2可能与启动整个细胞周期的基因启动子结合，使细胞从G1期向S期转化；通过这条途径有可能阻扰PTEN抑癌基因的抑癌功能；2）MDM2能与P73结合，抑制P73诱导的细胞凋亡。

1.2  MDM2在肿瘤中的表达和意义

　　在人类肿瘤中有36％肉瘤以及小部分食管癌、神经胶质瘤、白血病、乳腺癌等有MDM2的扩增和过表达。已经在骨恶性肿瘤骨肉瘤和软组织肉瘤中检出MDM2，且MDM2扩增与骨恶性肿瘤转移密切相关。MDM2也在恶性纤维组织细胞瘤、脂肪肉瘤、鼻咽癌、脑神经胶质瘤中扩增和高表达。

　　如上所述，目前研究比较深入的是MDM2和P53间的相互作用。MDM2是P53的转录靶基因，含有一个P53基因的结合位点，可在野生型P53基因的诱导下转录增强，使细胞内MDM2蛋白的水平升高，MDM2和P53结合形成复合物，反过来抑制MDM2的功能，即P53/MDM2负反馈调节环。生理状态下，通过该机制可以调节P53蛋白的活性和MDM2基因的表型。野生型P53水平升高，能阻滞细胞在G1期末限制点，同时又诱导MDM2表达，使细胞克服G1期末限制点的控制进入S期；同时P53/MDM2复合物形成，从而维持细胞增殖和凋亡的平衡。有实验发现，MDM2基因的缺失可导致小鼠胚胎死亡，而同时缺失MDM2和P53的转基因小鼠则可以生存，说明MDM2的重要性是下调P53的生长抑制作用^［4］，在一些细胞中，由于基因扩增或其他原因导致MDM2水平升高，从而导致对P53产生抑制作用，使P53对细胞的正常的调控平衡破坏，造成细胞生长失控，因而具有了肿瘤细胞的特性。

　　科学仍在不停的发展和进步，就癌基因MDM2在不同肿瘤中可能的作用机制仍在探索中，MDM2除与P53发生作用外，还可能和多种蛋白结合。

2  MDM2与子宫内膜癌

    早在1996年，Ambros RA等研究MDM2、P53在子宫内膜样腺癌和子宫乳头状浆液性癌中的表达，通过做免疫组化比较MDM2、P53的表达，P53阳性的子宫乳头状浆液性癌组织中MDM2的阳性表达率为60％；P53阳性的子宫内膜样腺癌组织中MDM2的阳性表达率为94％。认为MDM2表达增强与P53的表达、MDM2P53复合物形成有关。Suzuki C等^［5］用免疫组化研究P53、cerbB2、Ki67和MDM2在子宫内膜样腺癌中的表达，分析它们和预后的关系，发现P53的表达与预后不良有关，而cerbB2、Ki67和MDM2与预后无关。{NextPage}

    通过Jeczen R等^［6］的研究，我们发现P53/MDM2蛋白在原发性和转移性子宫内膜癌中的过表达，并且分析了其临床病理特征、病人的预后和P53/MDM2过表达的关系。MDM2在原发性和转移性子宫内膜癌中均表达，研究证实MDM2在36例原发性肿瘤病人中有42％ (15/36)的病人过表达、在36例转移性肿瘤病人中有47％ (17/36) 的病人过表达。MDM2的过表达和病人的预后生存期没有必然的联系 ，我们的研究数据表明P53的过度表达明显和病人的不良预后相关，而在老年女性子宫内膜癌手术后的病人中MDM2的过表达和预后生存期的长短没有关系。Pijnenborg JM^［7］的研究很显然表明，野生型P53过表达成为预示子宫内膜癌复发的指标，并且与p53基因突变关系不大。与此同时伴随着hMDM2 和 P21(Waf1/Cip1)的低表达，提示野生型P53可能通过TP53P21(Waf1/Cip1)通路发挥作用。临床上可以通过检测野生型P53的表达来判断病人的预后。

    国内的学者也做了研究，濮德敏等^［8］运用原位杂交和免疫组化的方法定量定性的研究MDM2在正常、增生与癌变子宫内膜组织中的表达，结果表明：MDM2在正常的子宫内膜中无表达，在子宫内膜增生和子宫内膜样腺癌组织中的阳性表达率高，并且在腺癌组织中，随组织学分级和临床分期增加有增高的趋势，但没有统计学意义。黄照权^［9］应用RTPCR方法对子宫内膜癌及癌周内膜组织中的MDM2基因表达进行了测定，结果：MDM2基因表达在癌组织中明显高于癌周内膜组织；有肌层或血管浸润者MDM2表达值明显高于无浸润者；有淋巴结转移者MDM2基因表达值也高于无淋巴结转移者。认为MDM2基因在子宫内膜癌的浸润和转移中起重要作用。黄金凤等［10］应用免疫组化SP法检测了72例子宫内膜癌的MDM2的表达情况，结果：在子宫内膜癌组织中MDM2阳性表达率为63.9％。并随临床分期和恶性程度的增高，阳性表达率也增高，差异有显著性。说明MDM2的表达对判断子宫内膜癌的恶性程度，预测肿瘤侵袭转移和评估预后起重要作用。这些研究都说明MDM2基因活化及蛋白表达对于子宫内膜癌的发生发展有一定影响。

3  癌基因MDM2在妇科肿瘤中的表达

　　从研究癌基因和抑癌基因的相互作用中，我们已知癌的生成是一个涉及多种癌基因的活化和抑癌基因失活的多步骤累积变化的过程。在肿瘤的发生、发展过程中，组织细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控即可发生恶性转化，MDM2作为双微染色体上的扩增基因，MDM2高表达可呈现癌基因的功能，其表达产物在细胞核内可以与野生型P53结合，使其功能丧失，也可以和P53家族成员P73结合形成复合物，P53蛋白的免疫反应性往往和点突变相关，而MDM2蛋白的高表达和野生型P53蛋白的失活有关。总之，癌基因MDM2在恶性肿瘤的发生发展中起重要的作用。

　　Suga S等^［11］运用Western blots 的方法检测子宫内膜样腺癌或卵巢癌细胞中MDM2、ER、P53 和P21 蛋白的表达水平，并同正常的细胞做对照。结果证实：MDM2可能通过MAPK/ER/MDM2通路发挥作用，阻断MAPK/ER/MDM2通路可以抑制肿瘤细胞的增殖，由此可以作为一个新的分子治疗的靶点应用于治疗雌激素依赖性妇科肿瘤的治疗中，比如子宫内膜癌和卵巢癌。为此类肿瘤的基因靶向治疗提供理论依据。Harlozińska A^［12］研究在卵巢癌中P53 和 MDM2的不同表达，MDM2在肿瘤中过量表达被限制，表明它在卵巢癌变中发挥的作用较小。

4　结  语

　　 综上所述，癌基因MDM2与子宫内膜癌的形成和发展密切相关，癌基因MDM2及其蛋白在肿瘤细胞增殖、细胞凋亡等方面可能起着重要作用，但具体的作用机制还有待于进一步研究。同时新的基因的发现和研究也为子宫内膜癌的基因治疗和抗肿瘤新药的开发提供了新的思路。{NextPage}

【参考文献】

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