外阴阴道假丝酵母菌病(vulvovaginal candidiasis，VVC)是一种由条件致病菌假丝酵母菌引起的女性常见的下生殖道感染性疾病，据美国统计约75％的女性一生至少患病1次［1］，而其中50％重复或反复发作。VVC的病原体80％～90％为白色假丝酵母菌，但近年有向非白色假丝酵母菌变迁的趋势，其中以光滑假丝酵母菌、近平滑假丝酵母菌和热带假丝酵母菌为多见。妊娠期VVC发病率明显升高，妊娠期 VVC属复杂性VVC，严重者甚至影响正常工作和生活，并且增加新生儿感染机会，出现早产、胎膜早破、产褥感染、新生儿鹅口疮、皮肤真菌感染等围产期并发症。

    1  病原菌特征与发病机制

    1.1  病原菌特征  假丝酵母菌属于不完全菌纲假丝酵母目假丝酵母科假丝酵母属，菌体为圆形或卵园型，以出芽方式繁殖，并产生厚膜孢子，芽生孢子延长形成假菌丝。革兰染色呈阳性，该菌为双相致病菌，生存于外界环境和共生状态时为酵母相，致病时为菌丝相。酸性环境适宜其生长，假丝酵母菌感染的阴道pH值多在4.0～4.7，通常＜4.5。适宜的生长温度是20～37℃，耐热能力差，加热到60℃1 h即死亡，但对干燥、日光、紫外线及多种化学制剂抵抗力较强，甲醛熏蒸法可达消毒目的。对人体致病性的有9种，分别是白色假丝酵母菌、热带假丝酵母菌、克柔假丝酵母菌、星形假丝酵母菌、高里假丝酵母菌、光滑假丝酵母菌、近平滑假丝酵母菌等，其中白色假丝酵母菌是致病力最强、最常见的。

    1.2  发病机制  目前国内外对VVC的研究热点聚集在细胞免疫、体液免疫和阴道上皮的先天防御功能等3方面，阴道上皮在维持局部防御屏障方面起到重要作用，当外界微生物入侵时，阴道上皮细胞分泌特定的细胞因子如肿瘤坏死因子、人类防御素、溶菌酶等，建立局部特定细胞免疫应答［2,3］。黏膜白色假丝酵母菌感染常发生在T细胞免疫抑制的患着，研究发现T细胞在假丝酵母菌感染中有重要作用，目前普遍认为细胞免疫是主要的抗感染防御机制，Th1型CD4+细胞与黏膜抗菌反应有关，Th2型CD4+细胞与易感性有关，Th1与Th2细胞的失平衡可能促使发生VVC。VVC患者阴道灌洗液中IgA及IgG较正常组妇女均明显升高，推测体液免疫在抗假丝酵母菌感染中可能有一定的作用。Barousse 等［4］报道了人阴道上皮细胞抑制体外假丝酵母菌生长，且抑制作用与剂量相关，提出阴道黏膜先天抗假丝酵母菌机制，推测复发性VVC与阴道上皮这种抗菌作用减弱有关。由于妊娠期机体雌激素水平升高、阴道微生态环境改变、免疫功能缺陷、妊娠合并病和抗生素滥用等因素，常导致妊娠期假丝酵母菌感染发生。

    1.2.1  妊娠期雌激素水平升高：机体内性激素的变化对VVC发病存在一定的影响。VVC多发生于高雌激素水平的生育年龄，而初潮前及绝经后女性很少发生，同时多发生于月经周期的高雌激素水平的黄体期，口服避孕药，尤其是服用高雌激素的第一代口服避孕药可以显著增加VVC发生率，证明雌激素对假丝酵母菌感染的促进作用。Hamad等［5］也发现外源性雌激素与白色假丝酵母菌繁殖能力、毒力呈正相关。孕酮可能增加假丝酵母菌对白细胞的抵抗性，从而提高妊娠妇女对假丝酵母菌的易感性。

    妊娠期VVC的发病率与妊娠前9个月内比较，VVC的发病率升高，且中晚孕期VVC的发病率高于早孕期［6］，此外，妊娠期由于雌激素的增加使阴道黏膜充血、水肿、通透性增强，阴道黏膜较非孕期容易受损，宫颈腺体分泌、阴道分泌物明显增加，外阴湿润，均利于念珠菌的生长黏附。

    1.2.2  妊娠期阴道微生态环境改变：阴道微生态是由阴道内的微生物群，机体的内分泌调节和解剖结构共同组成的。正常女性阴道内定植有20多种微生物，平均每位女性可以分离出6～8种微生物，相互依存，互相影响，共同组成阴道的正常菌群，其中产生过氧化氢的乳酸杆菌为优势菌。乳酸杆菌菌株通过产生一种黏附蛋白而覆附在黏膜细胞上，减少假丝酵母菌的附着。更重要的是乳酸杆菌消耗大量糖原抑制其它菌生长、形成菌膜保持宿主阴道壁完整性，还可分泌硬脂酸等抑制假丝酵母菌孢子产生菌丝，对维护阴道菌群平衡起到关键作用。妊娠期受内分泌的影响，生理激素水平改变，阴道微生态构成发生变化，局部微环境菌群失调，乳酸杆菌减少，性交等行为造成阴道黏膜的破损等因素导致妊娠期VVC发病率增加。

    1.2.3  妊娠期免疫功能缺陷：细胞免疫和体液免疫缺陷，是妊娠期VVC的致病因素之一。妊娠期是一特殊的生理时期，母体细胞免疫功能下降才可保证母体不对带异体抗原的胚胎发生排斥。有研究［7］发现健康孕妇外周T淋巴细胞和杀伤细胞较正常明显下降，而正常T淋巴细胞可抑制假丝酵母菌繁殖，因此导致孕期VVC发生率增加。妊娠期免疫抑制妊娠后机体免疫力受抑制，阴道分泌物中分泌型免疫球蛋白A水平降低，导致阴道上皮抗假丝酵母菌活性降低。Glasow等［8］研究发现具有阴道正常菌群的妊娠妇女宫颈免疫球蛋白A明显高于阴道菌群失调者，IgA水平的降低导致阴道菌群失调。

    1.2.4  其他因素：妊娠合并糖尿病和妊娠期糖尿病时，肾糖阈降低，营养性糖尿出现，阴道上皮内糖元含量升高，提供充足碳源，使阴道酸性增加、菌群失调，更适宜假丝酵母菌出芽繁殖，高血糖水平使宿主细胞免疫功能抑制更明显，细胞吞噬功能降低，免疫球蛋白、补体生成力减弱，机体防御能力下降，导致VVC发生率增加。研究发现血糖控制不满意的孕妇念珠菌病发生的几率明显高于普通妊娠妇女，而糖化血红蛋白的高低不会对妊娠期念珠菌感染产生影响。但Kelekci等［9］对64名妊娠VVC的孕妇进行糖耐量试验，结果与59名非VVC的孕妇比较，空腹、餐后0.5 h及1 h的血糖均较高，但无统计学意义，糖耐量异常的发生率也无明显升高。{NextPage}

    Demirezen等［10］发现长期放置宫内节育器的妇女妊娠时容易发生胎儿念珠菌病导致流产、早产的发生，长期放置宫内节育器也应视为妊娠期念珠菌病的危险因素。

    一般认为妊娠期使用抗生素是妊娠期VVC 发病高危因素，使用抗生素使阴道微生态环境改变，乳杆菌减少菌群失调，消弱了正常菌群的防御能力，但Glover等［11］对154名孕期接受抗生素治疗的妇女研究认为，通常状况下细菌和真菌的负平衡在阴道是不存在的，妊娠期抗菌素的使用极其普遍，并不显著增加VVC 的发生风险。

    2  妊娠期VVC对妊娠结局的影响

    妊娠期VVC可发生逆行性感染，进一步致宫内感染、绒毛膜羊膜炎、子宫内膜炎、使胎膜早破可诱发流产、早产、胎死宫内［12］。认为假丝酵母菌携带本身并不会增加早产发生，尤其妊娠28周前。假丝酵母菌进入宫腔有以下3种途径:(1)假丝酵母菌直接经阴道上行经胎膜破口进入羊膜腔; (2) 假丝酵母菌可通过小的亚临床胎膜破口进入宫腔，然后破口自然愈合,临床未能诊断胎膜早破; (3) 假丝酵母菌穿透、感染完整的胎膜或通过感染胎盘而感染胎儿，胎膜本身病变或合并其他感染时，胎膜抵抗力减弱，使假丝酵母菌易穿透，但这种方式的垂直传播发生率仅为0.8％～1.2％［1］。Lamont［13］认为致早产性胎膜早破的主要病原菌为革兰阴性杆菌和革兰阳性球菌等导致的细菌性阴道病，近年来解脲支原体、沙眼衣原体等引起的上行性感染导致胎膜早破逐渐引起重视。

    Ventolini等［14］曾报道VVC与胎儿宫内发育迟缓相关,Nalbanski等［15］报道VVC与胎儿宫内窘迫、低出生体质量有关。未经治疗的妊娠VVC还可引起分娩时软产道损伤、产褥感染、产后出血和会阴侧切伤口愈合不良。

    妊娠VVC患者阴道分娩，胎儿经过产道受感染，多在产后1～2周出现症状，表现为先天性皮肤假丝酵母菌病，口腔假丝酵母菌病、假丝酵母菌肺炎、尿布皮炎等，严重的可引起假丝酵母菌败血症等。谷晔红等［16］报道孕妇阴道真菌阳性者，新生儿真菌携带率为28.4％，携带真菌的新生儿尿布炎、鹅口病发生率明显高于无携带者。新生儿先天性假丝酵母菌感染，宫内感染可通过新生儿真菌检测证实。

    3  妊娠期VVC的预防与治疗

    妊娠期VVC治疗可消除症状，改善孕妇生理和心理障碍，降低流产、早产、胎膜早破及宫内与产褥感染的发生率，降低胎儿及新生儿假丝酵母菌感染的发生率；强调积极预防，祛除诱因、避免抗生素的不当使用，减少孕期机械性刺激、不卫生性交、阴道冲洗等不良行为，早期诊断、规律彻底治疗。

    目前VVC的致病菌谱发生变化，由于抗真菌药物的广泛应用，假丝酵母菌耐药菌株增加，都给治疗带来一定困难。妊娠期间无症状者，无需抗真菌药物治疗，出现症状，为切断垂直传播，应特别强调在妊娠晚期积极进行治疗。妊娠期用药原则：积极寻找并祛除发病诱因，尚需考虑对胎儿影响，首选对胎儿无害的局部抗真菌治疗［17］。由于孕期的生理变化使妊娠期VVC治疗后复发率高，首次念珠菌阴道炎患者治疗要及时彻底。按照FDA(美国食品和药品管理局)根据对妊娠期胎儿已知或可能潜在的危害程度将药品安全级别分为A、B、C、D、X五级，妊娠期的念珠菌治疗一般选择A～C类药物，C级药物应权衡利弊，慎重选用。可选用制霉菌素、克霉唑、咪康唑治疗妊娠期VVC。

    Andrew等［18］经过大样本的调查证实孕期阴道使用治疗量的咪康唑不增加胎儿、新生儿先天畸形的发生率。使用二性霉素B和其乳剂治疗突发性新生儿皮肤念珠菌感染也收到了良好的效果［19］。

    目前，乳酸杆菌治疗妊娠期VVC的优势逐渐突出，乳酸杆菌的减少、阴道菌群失调是VVC的发病基础。乳酸杆菌局部应用，有助于恢复阴道局部微环境，建立正常的菌群，尤其对耐药致治疗效果欠佳或久治不愈的VVC，加用乳酸杆菌可明显提高治愈率。并且乳杆菌应用无不良反应，妊娠期应用安全性好。