子宫内膜癌化疗新进展

　　【摘要】　子宫内膜癌是妇科三种常见恶性肿瘤之一,近年发病率有升高趋势。由于发现时多属早期,因此总体预后良好。早期子宫内膜癌以手术治疗为主,但特殊类型癌、晚期及复发性子宫内膜癌需辅以化疗以增加治愈率及延长生存期。现将子宫内膜癌化疗的适应征及最佳化疗方案的选择和疗效的研究进展作一综述。

　　【关键词】　子宫内膜肿瘤;化学治疗;辅助治疗

　　子宫内膜癌是常见且有治愈可能的妇科恶性肿瘤,多数病例确诊时处于Ⅰ期。早期子宫内膜癌患者预后良好,术后5年生存率>70％,但伴有危险因素的早期子宫内膜癌患者依然面临复发的危险。晚期子宫内膜癌手术治愈率不高,预后不良,术后需增加辅助治疗(放疗、化疗、激素治疗)[1,2]。

　　子宫内膜癌依据手术分期,随着手术分期的应用,对早期子宫内膜癌(FIGOⅠ~Ⅱ期)也探索出一些可独立评价预后的因素,如淋巴结侵犯范围、组织学Ⅲ级、组织学类型(子宫乳头状浆液性腺癌及透明细胞癌)、子宫肌层侵犯深度、宫颈侵犯、患者年龄等[3]。最近研究表明,术中进行广泛腹膜后淋巴结评估可以评价病情程度,从而指导术后实施更有效的辅助治疗措施[2]。放疗对子宫内膜癌的疗效已得到认同,它不仅可提高晚期子宫内膜癌患者存活率,而且可提高中等危险度Ⅰ期子宫内膜癌患者的存活率,但放疗伴随的严重并发症一直是困扰临床医师的问题。近年子宫内膜癌的最佳化疗方案成为研究热点,从有效率、无进展生存期,总体生存期、毒性、生活质量等多方面评价化疗方案。基于随机临床实验,只有依照严格的疾病评价证据体系,临床医师才能对高风险的Ⅰ~Ⅱ期及晚期子宫内膜癌患者实施正确的辅助化疗。

　　常用化疗方案是:AP—阿霉素+顺铂,CAP—环磷酰胺+阿霉素+顺铂,TC—紫杉醇+卡铂,TAP—紫杉醇+阿霉素+顺铂。这4种化疗方案都有显著毒性,因此最佳化疗方案仍有待探索。相比较而言,紫杉醇+卡铂联合化疗方案是治疗中高危险度的早期或晚期、复发子宫内膜癌有效、且毒性较低的方案[1]。

1　早期子宫内膜癌的化疗

　　早期子宫内膜癌约占子宫内膜癌的75％,如未伴有危险因素,一般预后良好,手术可以治愈。早期子宫内膜癌(FIGOⅠ~Ⅱ期)有可独立评价预后的因素,如淋巴结侵犯范围、组织学Ⅲ级、组织学类型(子宫乳头状浆液性腺癌及透明细胞癌)、子宫肌层侵犯深度、宫颈侵犯、患者年龄等[3]。伴有危险因素的子宫内膜癌患者有较高术后复发率,对合并危险因素的早期子宫内膜癌患者,是否进行术后辅助治疗及辅助治疗方案是目前的研究热点。

　　Benedetti-Panici等[2]发现,早期子宫内膜癌患者在全子宫双附件切除的基础上增加盆腔淋巴结清扫术可明显改善外科分期,但不能改善整体生存率和无病生存率。但是,子宫内膜癌患者初次治疗后,若肿瘤复发,再次手术及辅助治疗不能明显改善预后。因此,初次治疗的子宫内膜癌患者,在手术治疗的基础上增加辅助治疗是十分必要的,可降低内膜癌复发的风险,提高总体生存率。放疗是重要的辅助治疗措施,研究表明,外部放疗虽可降低子宫内膜癌的局部复发率[4],但不能改善子宫内膜癌患者的总体生存率,而且可能增加化疗的血液系统毒性。化疗可降低子宫内膜癌患者的远处复发率,以铂类为基础的联合化疗是早期高危子宫内膜癌治疗的主导方案,由于化疗方案的显著毒性,最佳治疗方案仍在探索中,由于TC方案的相对低毒性及较高的有效率,近年被广泛应用[5]。
Aoki等[6]在Ⅰ~Ⅱ期高危子宫内膜癌患者是否化疗的研究中发现,Ⅰ~Ⅱ期子宫内膜癌低风险组与高风险组的5年无病生存率分别为97.4％、77.4％(P<0.0001),5年总体生存率分别为100％、88.1％(P<0.0001),差异有统计学意义。高风险组中,CAP化疗组的5年无病生存率及5年总体生存率为88.5％、95.2％,非化疗组为50.0％、62.5％(P=0.0150,P=0.0226),差异显著。因此,Ⅰ~Ⅱ期子宫内膜癌患者,伴有0~1个危险因素可不必化疗,高风险时(危险因
素≥2)则应化疗,以降低远期复发及改善预后。

　　乳头状腺癌(PSC)和透明细胞癌(CCC)是子宫内膜癌的特殊亚型,约占原发性子宫内膜癌10％,但其分化低,恶性程度高,早期即可侵犯脉管,盆腹腔淋巴结转移,深肌层受累,患者预后较差,复发率较高,术后复发约占复发性子宫内
膜癌的50％,5年生存率分别为42％~45％,27％~38.5％[7]。与组织学3级腺癌相比,CC及UPSC明显预后不良[8]。近来发现,局部高剂量放射疗法对术后CC及UPSC非常有效。Ⅰa期患者单纯手术治愈率较高,辅助治疗意义不大。

　　术后Ⅰb~Ⅲ期患者随子宫肌层浸润的增加,远处复发的风险升高,因此,可在局部高剂量放射疗法基础上增加化疗以消灭残留的肿瘤细胞,降低远处复发率[9]。Alektiar等[10]对25例Ⅰ~Ⅱ期浆液性子宫内膜癌术后同时实施化疗(TC方案)与阴道内放疗(IVRT)。化疗方案为卡铂(AUC=5)+紫杉醇175mg/m2,18天为1疗程,共6个疗程。IVRT中位剂量为21Gy。5年无进展生存率及5年整体生存率均为88％,阴道复发率为0。3级血液系统毒性发生率4％,2级神经毒性发生率20％。表明Ⅰ~Ⅱ期浆液性子宫内膜癌术后同时化疗(TC方案)与阴道内放疗(IVRT)是有效和可耐受的。

　　Hamilton等[11]研究了68例早期子宫内膜乳头样浆液性腺癌术后辅助治疗的结果发现,辅助治疗组(放疗,化疗,放化疗)与未辅助治疗组5年整体生存率分别为85％vs54％(P=0.002),5年无病生存率为85％vs49％(P=0.01),辅助治疗可明显提高早期子宫内膜乳头样浆液性腺癌的生存率。 对透明细胞癌化疗的大样本研究尚未见报道,仅有个案报道透明细胞癌对TC方案敏感,原发灶及肺部转移灶体积均缩小[12]。

　　综上所述,无高危因素的早期子宫内膜癌患者,可不行辅助治疗,高危早期子宫内膜癌患者,放疗可减少局部复发,化疗减少远处复发。因此,辅助治疗可降低远期复发,改善预后。但尚需有一项基于统一高危标准的大型随机试验以探索最佳辅助化疗方案及验证效能。 {NextPage}

2　晚期和复发子宫内膜癌的化疗

　　转移或复发性子宫内膜癌的预后较差,中位生存时间仅约12个月。见表1。孕激素治疗也只是使小部分患者受益。细胞毒药物为主的化疗成为多数转移或复发子宫内膜癌病例的首选方案。AP方案曾是GOG研究支持的用于子宫内膜癌的标准方案,但2004年GOG的TAP与AP方案的随机对照试验显示,加入紫杉醇显著改善了子宫内膜癌患者的有效率、无进展存活率及整体生存率。由于AP方案及TAP方案显著的化疗毒性,最佳治疗方案仍在探索中。从毒性方面考虑,TC方案可能成为优于AP方案的一种新型主导方案。
　　表1　复发与转移性子宫内膜癌TC方案化疗临床试验
作者年份      样本量　　　方案CRs+PRs   有效率(％)    中位PFS(t/月)   中位OS(t/月)
Misawa等       200818     紫杉醇180mg/m2　50.0          未报道         未报道
卡铂AUC=5,q3w
Mazgani等      200831     紫杉醇180mg/m2 45.2            8.0            42.0
卡铂AUC=5,q3w
Pectasides等   200847     紫杉醇175mg/m2　62.0(21+41)   15.0            25.0
卡铂AUC=5,q3w
Sorbe等        200866     紫杉醇175mg/m2　67.0(29+38)   14.0            26.0
卡铂AUC=5,q3w
Secord等       200713     紫杉醇80,D1,8,15　62.0        5.5             15.4
卡铂AUC=2,D1,8,15,q4w
Sovak等        200785     紫杉醇175mg/m2　43.0(5+38)    5.3             13.2
卡铂AUC=5,q3w
Arimoto等      200718     紫杉醇175mg/m2　61.0(5.6+56)  7.0            未报道
卡铂AUC=5,q3w
Hidaka等       200612     紫杉醇175mg/m2　77.0(55+22)   未报道         未报道
卡铂AUC=5,q3w
Michener等     200523     紫杉醇175mg/m2　87.0(52+25)   未报道         未报道
卡铂AUC=5,q3w
Akram等         200518    紫杉醇135mg/m2　63.0(28+35)    24.0           27.0
卡铂AUC=5,q3w
Nakamura等      200018    紫杉醇180mg/m2　72.0(45+27)   未报道         未报道
卡铂AUC=5,q3w

　　GOG177比较了晚期和复发子宫内膜癌AP方案与T方案的有效率。AP方案阿霉素45mg/m2+顺铂50mg/mTAP方案阿霉素45mg/m2+顺铂50mg/m2,D1,紫杉
160mg/m2+G-CSF,D2,结果显示,TAP方案与AP方案,有率分别为57％,34％,无进展生存期8.3月vs5.3月,总体存期15.3月vs12.3月,加入紫杉醇可改善晚期和复发性宫内膜癌患者的生存期,但TAP方案在血液系统方面的毒较AP方案增加[13]。
　　Sorbe等[14]对原发性晚期和复发性子宫内膜癌患者的TC方案化疗进行样本量为68的前瞻性Ⅱ期多中心研究。中位随访时间57个月,整体有效率RR67％(95％CI55~78),完全有效率CRs29％,部分有效率PRs38％,中位有效时间14个月,1年、3年生存率分别为82％,33％。化疗过程中主要的毒性是血液系统和神经系统(感觉性神经病)损害,同以前其他以铂类为基础的化疗方案相比,此类方案的有效率明显增高,但有效时间及长期生存率仍较短。

　　Pectasides等[15]将TC(卡铂AUC=5,紫杉醇175mg/m2,18天1疗程,共6~9疗程)方案用于晚期子宫内膜癌患者进行样本量为47的前瞻性研究,以评价其效能和毒性。整体有效率RR62％(95％CI,47％~76％),完全有效率CRs21％,部分有效率PRs41％。中位无进展生存期PFS15个月(95％CI,7.3~22.7),中位整体生存期OS25个月(95％CI,7.3~22.7),且原发晚期子宫内膜癌与复发性子宫内膜癌的RR、OS无显著差别。晚期浆液性/透明细胞肿瘤与子宫内膜样肿瘤的PFS、OS无显著差别。

　　AlvarezSecord[16]等对晚期子宫内膜癌患者术后辅助治疗策略(放疗,化疗,放化疗联合)进行了总样本量为356的回顾性研究。化疗组、放疗组、放化疗联合组的总体生存率OS分别为33％、70％、79％,无进展生存率PFS分别为19％、59％、62％。化疗组与其它两组比较,OS及PFS差别均有统计学意义。因此,对晚期子宫内膜癌患者术后行放化疗联合治疗可显著提高生存期。

　　Lupe等[17]研究了用TC方案及与放疗联合治疗晚期子宫内膜癌,先以TC方案治疗4周期,结束后辅以骨盆外线束放疗(45Gy),然后TC方案化疗2周期,结果表明,两年无病生存率及整体生存率均为55％。3级或4级化疗毒性发生率27％,急性和慢性放疗毒性发生率分别为12％及18％。本试验对TC方案与放疗联合治疗研究结果表明TC方案及与放疗联合治疗是有效的,且毒性可耐受。

　　GOG进行了样本量为659的晚期子宫内膜癌患者手术、放疗后,分别辅以AP方案和TAP方案的Ⅲ期前瞻性研究。AP方案为阿霉素45mg/m2+顺铂50mg/m2,TAP是AP方案+紫杉醇160mg/m2,36个月后AP组和TAP组无复发率(RFS)分别为62％、64％,2组无显著差别。但TAP组化疗毒性明显高于AP组[18]。晚期子宫内膜癌患者在手术、放疗后,为避免高毒性,其化疗方案宜选用两药方案如AP方案。Humber等[19]发现,多药化疗与单药化疗相比,多药方案可改善生存率,但同时也增加了3级或4级骨髓抑制或胃肠毒性。未来对子宫内膜癌治疗的研究可探索子宫内膜癌的分子学特征,激素基础,生长因子过度表达和PTEN丢失等,且今后对子宫内膜癌辅助治疗方案的试验应在统计生存率的基础上增加生活质量和症状控制程度。

　　综上所述,晚期和复发性子宫内膜癌,联合化疗优于单药,放化疗联合治疗优于化疗。放化疗联合治疗时为避免毒性过大,宜选用两药方案。TC方案有效率明显高于以前其他以铂类为基础的化疗方案,毒性较小,但有效时间及长期生存率无明显延长。GOG最近正在进行一项关于TAP+G-CSF与TC方案相比较的研究,这是对TC方案前瞻性大型评估,如果TC方案优于TAP+G-CSF方案,TC方案将成为晚期和复发性子宫内膜癌的最佳方案。

3　子宫内膜癌的动脉化疗

　　最近,我国的妇产科学专家对晚期复发性子宫内膜癌动脉化疗进行了临床研究。晚期复发性子宫内膜癌动脉化疗常用术式包括双侧子宫动脉上行支,双侧子宫动脉,双侧子宫动脉加双侧或单侧髂内动脉前干化疗和(或)栓塞术。

　　研究表明,动脉灌注和(或)栓塞治疗可缩短血液循环中到达目标器官的时间,从而减少药物与血浆蛋白的结合,增加有效游离的药物浓度。且能显著缩小肿瘤的体积,提高患者的手术切除率,降低淋巴结转移、宫旁浸润、脉管浸润等的比例,增加临床和病理缓解率。

　　孙秀丽等[21]对区域性动脉灌注化疗的药代动力学进行动物模型研究,与静脉化疗相比,髂内动脉灌注化疗,可使子宫局部的药物浓度提高近5倍,而肾脏中的药物浓度仅为静脉化疗的约1/5,同时动脉灌注组的AUC值与静脉组无明显差异。研究表明,髂内动脉灌注化疗药物,可提高药物对局部肿瘤细胞的杀伤力,降低其对肾脏的毒副作用,同时不增加全身药物的暴露量。

　　本研究中,动脉灌注化疗可促进肿瘤细胞凋亡,但能否缩小肿瘤体积,增加手术切除范围,或在手术不能切除的情况下缓解症状,减少复发或转移有待进一步研究。

　　沈杨等[22]对术前一周子宫动脉插管化疗(顺铂30mg)+双侧栓塞治疗子宫内膜癌的研究发现,术后标本病理中癌细胞与诊刮标本对比,细胞分级降低,且有增生的纤维组织包裹及淋巴细胞增生。研究表明,子宫动脉插管介入化疗后双侧栓塞,对不同组织学类型子宫内膜癌短期疗效显著,有利于彻底手术,但远期疗效有待进一步观察。