病例简介 

    患者，女，年龄33岁，未生育，有肥胖、2型糖尿病、高血压、高脂血症和多结节性甲状腺疾病，本次因异常阴道流血和阴道巨大肿物而被转至本院。10岁时初潮，经期不规律，曾因此采用口服避孕药治疗。4年前宫颈抹片(Pap)检查发现不典型的鳞状细胞(HPV阴性)和子宫内膜细胞，但从未接受任何子宫内膜检查。
 
    该患者有错构瘤综合征家族史，其父亲的分子学诊断试验结果为阳性。她自己具有3项主要指标(巨头畸形，活检证实毛根鞘瘤，多发性消化道错构瘤及神经节瘤)和若干次要指标(甲状腺疾病和脂肪瘤)，因而符合错构瘤综合征的临床诊断标准。该患者未行分子学诊断试验但接受了遗传学咨询，不过并未按医嘱接受任何针对错构瘤综合征的额外筛查或治疗。


    最初认为异常流血是多囊卵巢综合征所致，但接受转诊的医生发现了巨大阴道肿物。随即行盆腔MRI检查，发现异质性子宫肿物从子宫顶延展至子宫口。肿物撑大子宫内膜和阴道，但未发现子宫肌层或阴道壁浸润(见图1)。

    该患者被送至手术室，接受了经阴道肿物切除和刮宫治疗。一枚直径5.0 cm的肿物由子宫颈内或子宫下部起，脱垂穿过宫颈，由粉色-褐色软组织构成。切面为白色至褐色，并且有螺纹。显微镜下观察苏木精-伊红染色切片，发现混杂含有平滑肌和子宫内膜腺体，提示为非典型息肉样腺肌瘤。此外，肿物中还含有结构高度复杂(包括筛状和汇合的腺体)的子宫内膜组织，符合子宫内膜样腺癌，FIGO 1级，鳞状上皮化生。

    经过与肿瘤专家和患者的会商，她决定接受机器人辅助腹腔镜子宫切除术。冷冻切片检查显示为1级肿瘤，无子宫肌层浸润。根据患者的要求保留其卵巢，从而保存其卵巢功能和未来生育的可能性。术后无并发症发生，患者保持无病状态。

    对手术切片的最终病理学分析表明，为局灶性子宫内膜样腺癌FIGO 1级，局限于子宫内膜(见图2)。这一分化良好的病变起源于非典型息肉样腺肌瘤，并在部分区域表现出鳞状细胞分化。

讨论要点：

    在某些情况下难以确立错构瘤综合征的诊断，部分原因在于该病较罕见，很多医生对该病的特征不熟悉。本例患者符合错构瘤遗传学试验的标准，因为其具有3项主要指标(活检证实毛根鞘瘤，子宫内膜癌，多发性消化道错构瘤及神经节瘤)。如果有亲属被诊断为错构瘤综合征，则只需具备1项或2项主要指标即可确立诊断。如果没有已知的家族性PTEN突变，就应考虑检查是否存在这一特异性突变。如果不存在已知突变，就应当考虑对患病的家属检测这一突变。对于本例患者，她的父亲已知存在突变，而患者本人拒绝接受突变检测，因此按照其为突变阳性者的情况进行筛查和咨询。

    对错构瘤综合征女性患者的癌症筛查建议包括乳腺、结肠、皮肤和甲状腺评估。NCCN建议，从患者18岁时开始对其进行乳腺自查培训和教育，从患者25岁时或已知家族成员最早发生乳腺癌年龄前5~10年开始每年进行临床乳腺检查。子宫内膜癌筛查主要依托患者教育。应当告知患者该病症状，以及需进行子宫内膜活检的情况。除了女性特有的筛查之外，所有的错构瘤综合征患者均应每年接受全面检查和皮肤科检查，还应在18岁时接受甲状腺超声检查并考虑以后每年复查。最后，应当从35岁开始每5~10年接受结肠镜检查，原因是错构瘤综合征患者易早发结肠癌(约13%)和大量息肉。除了筛查以外，还应给予患者有关降低风险方法的建议，包括乳房切除术和子宫切除术。

    非典型息肉样腺肌瘤进展为子宫内膜样腺癌，在临床上通常并不被认为是错构瘤综合征的危险因素。复习文献发现，错构瘤综合征的分子学发病机制可能与非典型息肉样腺肌瘤的发生及其进展为子宫内膜样腺癌有关。PTEN失活可导致PI3K-Akt通路激活，从而引起细胞水平的β连环蛋白增加，后者已被证实可激活基因表达而增加细胞增殖和减少细胞凋亡。非典型息肉样腺肌瘤标本的分子学分析表明，β连环蛋白基因(CTNNB-1)突变的细胞质和细胞核均存在β连环蛋白累积，而且导致细胞β连环蛋白增加的CTNNB-1突变在由非典型息肉样腺肌瘤向子宫内膜样腺癌转变的过程中十分常见。PTEN突变及其对下游通路的影响也常见于子宫内膜样腺癌。因此，错构瘤综合征的遗传学背景可能参与了本例患者非典型息肉样腺肌瘤的发生及其向癌症的转变。

    非典型息肉样腺肌瘤尚无标准的治疗方案。要求保留生育力的患者常接受息肉切除术或扩张刮除术治疗。已有术后成功妊娠的报道。如果不必保留生育功能，就可采取单纯子宫切除术作为决定性治疗。对于无其他输卵管-卵巢切除术指征的绝经前患者，可保留卵巢以预防手术性绝经。

    非典型息肉样腺肌瘤如果进展为子宫内膜样腺癌，就必须实施决定性治疗。最合理的治疗是子宫切除术并分期。对于错构瘤综合征患者，有必要对所有的非典型息肉样腺肌瘤标本进行全面病理学评估以寻找隐匿癌症，这对于临床治疗有重要指导意义。



相关问题：

问题 1  错构瘤综合征女性患者应接受哪些癌症筛查？

答案：根据NCCN指南的建议，错构瘤综合征女性患者应注意筛查以下肿瘤：(1)乳腺癌：从18岁开始自查，从25岁或已知家族成员最早发生乳腺癌年龄前5~10年开始每年临床筛查；(2)子宫内膜癌：主要依托患者教育；(3)结肠癌：从35岁开始每5~10年接受结肠镜筛查；(4)皮肤癌：每年接受全面检查和皮肤科检查；(5)甲状腺癌：18岁时接受甲状腺超声检查，并考虑以后每年复查。