2013年美国妇产科医师学会（American Congress of Obstetricians and Gynecologists，ACOG）指南定义，子痫前期是指在妊娠20周后发生的高血压的基础上，并发蛋白尿，或者其他终末器官功能障碍。这些目标器官包括脑、肺、肝、肾、胎盘，潜在的母体并发症有肺水肿、脑出血、肝衰竭、肾衰竭，最终死亡；潜在的胎儿并发症有早产、选择性胎儿生长受限、胎儿窘迫等。目前，在一系列基础研究的基础上已经形成共识：子痫前期是一种多源性疾病，病因众多，发病机制复杂，临床表现多样，很难用一元论解释，甚至有人认为是一类疾病。

 

　　根据近年的研究，有关子痫前期的发病机制已经形成了一个清晰的路线图，胎盘血流灌注相对或绝对不足是发病的关键。母体或者胎儿因素导致胎盘绒毛外滋养细胞侵袭不足，血管重铸障碍，导致胎盘血流灌注不足及缺氧和缺血性疾病，滋养细胞分泌血管活性物质进入母体循环，导致内皮细胞损伤，诱导一系列的子痫前期的临床表现，这是经典途径。还存在胎盘血流需要量增加，导致胎盘灌注相对不足；以及原发性全身炎症反应疾病加重病情等非经典途径。甚至有人提出了胎盘缺血性疾病（ischemic placental disease）的概念，指的是妊娠期持续的胎盘缺血性综合征，包括子痫前期、胎儿生长受限及胎盘早剥等胎盘相关的疾病。本期就相关疾病的基础和临床展开深入的论述。

 

一、病因
　　目前认为，子痫前期是遗传与环境共同作用的结果。其中遗传学改变为多基因遗传，表现为遗传易感性。母胎之间存在半同种遗传，因此，母胎之间的遗传冲突可能导致子痫前期。因此，遗传与免疫交织在一起，相互作用参与了子痫前期的发生，其具体机制和早期预警研究是目前的研究热点。

 

　　1.遗传与环境交互作用：环境因素通过改变基因的表达加重遗传冲突。其中印记基因、胎盘内源性逆转录病毒、胎盘基因的表观遗传改变等可能是其中重要的分子机制。妊娠期的疾病（包括子痫前期）往往是母体和胎儿直接和间接冲突导致的，参与母胎冲突的基因类型主要包括3类：母亲基因组中的非遗传等位基因、母源性胎儿等位基因、父源性胎儿等位基因。其中母亲基因组中的非遗传等位基因在胎儿体内无法判别，可能对胎儿发育起到负性作用，导致妊娠早期的死胎。母胎基因组间不相容造成的冲突（母-胎冲突）表现为母体基因改变子宫环境，增加胎儿出生缺陷风险，或者胎儿基因改变影响母体，如胎儿需求导致母体血液提供增加，可能是导致孕妇高血压的原因之一[1]。胎儿基因组中父源性和母源性等位基因冲突（胎-胎冲突）主要表现在基因印记，母系印记时父系的等位基因起到了主导作用，比如母系胰岛素样生长因子-2印记和父系的胰岛素样生长因子-2受体印记。因此，母-胎冲突是子痫前期发生的重要因素[2]。

　　在临床上，初次妊娠为重度子痫前期者，再次妊娠发生重度子痫前期-子痫的风险为2%；初次发病的孕周越早，病情越重，再次发病风险越高。这可能是遗传与环境交互作用的临床流行病学证据。

 

　　2.母胎免疫平衡失调贯穿子痫前期发病整个过程：在子痫前期的发病机制研究中，免疫学的思想贯穿于子痫前期发病的整个过程。首先，从流行病学的角度分析，认为妊娠本身就是一个半同种移植导致的免疫耐受过程，如果这个免疫耐受的平衡失调，就可能导致一系列的病理妊娠，包括流产、早产、子痫前期等。如果该理论成立，多次免疫可能导致免疫耐受。很多流行病学的证据证明了这一点：经产妇子痫前期发病率明显低于初产妇，以此类推，如果胎儿是来自父系的抗原，那么，多次流产、性生活时间长短、两次妊娠的间隔时间等都可能影响子痫前期的发病率[3]。

　　其次，胎盘的母-胎界面的免疫不耐受是导致子痫前期等疾病的基础。在胎儿与母体免疫系统之间存在一个物理屏障，即绒毛外滋养细胞深深的植入到母体的蜕膜、基质之中。因此，绒毛外滋养细胞、母体的蜕膜细胞和母体的免疫细胞组成了一个特殊的环境。在这个环境中，胎儿不发生排异反应。附着在蜕膜的固定绒毛滋养层分化为合胞体滋养层细胞、细胞滋养层细胞和绒毛外滋养层细胞，绒毛外滋养层细胞启动并参与螺旋动脉重铸。蜕膜中还出现大量自然杀伤细胞，少量单核细胞、T细胞和耐受性蜕膜基质细胞。妊娠过程中以母胎界面为基础的母胎交互是特有的，而在子痫前期的母-胎冲突中胎盘起关键作用[4]。

　　再次，目前认为子痫前期的临床表现是母胎免疫平衡失调的结果。早期研究认为，子痫前期是Th1/Th2平衡失调的结果，体内的白细胞介素（interleukin，IL）-6和IL-8分泌增加，代表Th2的IL-10减少，破坏了免疫耐受。最近研究认为还存在Th17/Treg之间的平衡失调，其中IL-17是关键分子[5]。这些细胞因子大部分来源于胎盘的母胎界面，可导致孕妇的全身炎症反应[6]。

 

二、胎盘是子痫前期发病的关键器官
　　很多临床现象提示，胎盘是子痫前期发病的关键器官。首先，滋养细胞疾病并没有胎儿组织，但容易发生子痫前期，而且发病孕龄提前。说明滋养细胞是子痫前期发病所必需的，而不是胎儿。其次，胎盘娩出后24~48 h，绝大部分子痫前期患者的临床表现得到缓解。

　　对子痫前期胎盘病理生理的进一步研究发现，子宫螺旋动脉血管重铸障碍和绒毛外滋养细胞侵袭能力减退是妊娠早期胎盘发生的两个重要的病理生理过程。这两个过程相对独立，又相互关联，共同导致妊娠早期的胎盘化过程障碍和妊娠晚期的胎盘缺血梗死。滋养细胞释放可溶性的血管活性物质，如血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）受体1（sFlt-1）和可溶性Endoglin等，可进一步激活全身小血管的内皮细胞，导致内皮细胞损伤。

 

　　1.异常血管重铸：在正常胎盘的形成过程中，底蜕膜子宫螺旋动脉的血管内皮细胞被绒毛外滋养细胞侵袭替代，血管平滑肌细胞被纤维细胞替代，终末螺旋动脉失去了血管张力，管腔扩大，变成了大容量的终末血管，血流阻力降低，大量血液流入胎盘，营养胎盘和胎儿。这个过程称为血管重铸。血管重铸的范围从终端逆行，贯穿整个蜕膜层，并上行到上1/3肌层。这个过程始于妊娠8~10周，在妊娠18~20周结束。血管重铸为妊娠后期的胎盘快速发育提供了保障。

　　但是，子痫前期患者血管重铸过程没有完成。主要表现为：（1）滋养细胞侵袭和血管重铸仅发生在蜕膜层，没有进入肌层。（2）血管平滑肌并没有完全消失，导致血管没有形成扩大的、扭曲的管腔。（3）导致胎盘灌注不足，特别是在妊娠后期，导致妊娠中期死胎、胎盘梗死、胎盘早剥、子痫前期、选择性胎儿生长受限、胎膜早破或早产等并发症[7]。

 

　　2.滋养细胞分化障碍：细胞外滋养细胞侵袭血管内皮细胞是血管重铸的重要环节，绒毛外滋养细胞的形成和侵袭能力不足可能是导致血管重铸障碍的重要原因之一。血管重铸障碍又与滋养细胞的功能分化障碍有关。绒毛外滋养细胞在侵袭过程中，细胞特性从原来的上皮细胞特性（integrin α6/β1、αV/β5、E-Cadherin）转化为内皮细胞特性（integrin α1/β1、αV/β3、VE-Cadherin）。这个转化过程需要细胞因子、黏附因子、细胞外基质分子、金属蛋白酶、人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）-1B和HLA-G等分子参与。这个过程称为“假血管生成（psuedo-vasculogenesis）”。但在子痫前期发病过程中，胎盘滋养细胞的黏附分子表达不明显，假血管生成现象亦不明显[8]。


　　3.胎盘灌注不足与胎盘缺氧缺血：动物实验证明，子痫前期模型中子宫胎盘的血流灌注不足；胎盘血流灌注不足易导致子痫前期、慢性高血压、糖尿病、狼疮、肾脏疾病、先天性或获得性血栓病等。在胎盘体积增加（如水泡状胎盘、胎儿胎盘水肿、糖尿病、双胎等）而血流没有相应增加的情况下，血流相对不足，也可以导致胎盘缺血缺氧，进一步发展为子痫前期。

　　胎盘血流灌注障碍一方面可导致胎盘滋养细胞缺氧，释放细胞因子进入孕妇血液系统，破坏血管内皮细胞，导致全身性血管病变，表现为子痫前期。另一方面，随着孕龄的增加，胎盘胎儿单位快速发育，血供需求增加，导致相对缺血缺氧加重。子痫前期患者胎盘发生的相应病理改变（胎盘血管的粥样硬化、纤维坏死、血栓形成、动脉硬化和胎盘梗死灶等）可证明胎盘存在血流灌注障碍。

 

三、全身反应
　　子痫前期患者胎盘缺血缺氧，合体滋养细胞分泌大量细胞因子进入孕妇的血液循环；同时，还有大量破碎的坏死滋养细胞进入母体循环，导致内皮细胞损伤，产生血管活性因子，诱导孕妇的全身反应。

 

　　1.内皮细胞损伤：胎盘是子痫前期发病的关键，但子痫前期的临床表现发生在全身，几乎所有的重要脏器都累及，如脑、肺、肝、肾、胎盘。其中血管内皮细胞损伤是基本的病理生理改变，可以解释所有的子痫前期的临床表现。内皮细胞损伤导致血管张力增加，血管舒张功能障碍，导致高血压；内皮细胞损伤，血管壁通透性增加，导致蛋白尿和水肿；组织因子大量进入血液系统，导致孕妇处于高凝状态；目标器官的血管损伤，小血管痉挛，导致重要脏器功能障碍等。

　　实验室检查中，反映血管内皮细胞损伤的指标有以下几方面：（1）凝血功能障碍，纤连蛋白、Ⅷ因子抗原、血栓调节蛋白异常等。（2）血流介导的血管舒张功能受损，乙酰胆碱介导的血管舒张功能受损。（3）内源性血管扩张因子减少（如一氧化氮、前列环素），内源性血管收缩因子增加（如内皮素、血栓素）。（4）血管对血管紧张素的活性增加。（5）内皮细胞活性增加。

　　临床上，血管源性疾病（如高血压、糖尿病、狼疮等）患者容易发生子痫前期，可能的原因是这些疾病患者在妊娠前就存在内皮细胞损伤。其次，子痫前期患者远期发生心血管疾病的风险增加，也可能是这些患者本身就存在内皮细胞损伤的发病基础。

 

　　2.内皮细胞功能障碍的发病机制：哺乳动物的胎盘形成过程中，需要血管活性物质的参与，使胎盘形成足够的血管系统，以便供应胎儿-胎盘的营养。在子痫前期过程中，这些血管活性物质发生改变，主要的血管活性物质有VEGF、胎盘来源生长因子（placental growth factor，PlGF）、VEGF受体和Endoglin等。PlGF是特殊的VEGF，主要表达于胎盘滋养细胞，通过结合VEGF受体1发挥作用。VEGF受体有两类，分别是受体1（即flt-1）和受体2（flk-1）。其中flt-1有跨膜型和可溶性（sflt-1）2个亚类。sFlt-1可以结合VEGF和PlGF，阻滞VEGF和PlGF结合内源性的其他受体，抑制其在局部发挥作用。sFlt-1来源于胎盘滋养细胞。子痫前期患者胎盘滋养细胞局部缺氧，产生和分泌大量sFlt-1进入血液系统，与PlGF结合，导致PlGF的活性下降，组织血管生成，导致内皮细胞损伤。除了sFlt-1，在子痫前期患者循环中，还有可溶性Endoglin，其主要结合转化生长因子-β，发挥类似作用[9]。sFlt-1、PlGF和可溶性Endoglin等可能在子痫前期发病前4~5周发生改变，有可能成为临床预测子痫前期的生物标记物。

 

　　3.全身炎症反应：几乎所有与子痫前期有关的血清学指标在正常妊娠中也发生改变，因此至今尚未找到子痫前期特异的血清标记物。目前认为，与非妊娠妇女相比，孕妇的病理生理改变可以用全身炎症反应来解释，而子痫前期是更加严重的全身炎症反应[8]。几乎所有的全身炎症反应性疾病（如代谢综合征等）的临床表现都可以在正常妊娠中得到印证。

　　除炎症细胞外，内皮细胞、凝血系统、肝脏、脂肪组织都直接参与了全身炎症反应。但全身炎症反应的过程及各因素之间的相互作用尚不清楚。如凝血功能不仅受到炎症过程的激活，而且受到血栓素的影响，还通过特异的受体受到炎症的刺激。肥胖、血管生成和氧化应激与炎症反应紧密联系，且三者均与子痫前期密切相关。复杂的炎症应激反应的急性期阶段发生在肝脏，可能与溶血、肝酶升高和血小板减少综合征的发生有关。与妊娠和子痫前期有关的炎症因子包括细胞因子、趋化因子、生长因子、脂肪因子和血管生成因子等。在子痫前期患者，胎盘经历了两阶段的发病机制，早期的血管重铸障碍发生在绒毛外滋养细胞；妊娠晚期的胎盘血管应激反应发生在绒毛的合体滋养细胞，产生大量炎症因子，进入血液系统，导致全身炎症反应，内皮细胞损伤也是其中的重要环节[1,8,10]。

　　反映在临床上，根据全身炎症反应理论，正常妊娠与子痫前期的发病机制的区别只是全身炎症反应程度的不同，发病的根源是胎盘的氧化应激反应。在妊娠前就存在与炎症反应相关的疾病或高危因素者，如糖尿病、代谢综合征、肥胖、高血压、高龄等，妊娠后即使没有发生严重的胎盘血管重铸障碍，也可能发生子痫前期。同时，全身炎症反应理论可以解释为什么大部分与胎盘有关的血管因子预测子痫前期的敏感性都不是很理想。

 

　　综上所述，子痫前期是一种遗传与环境相互作用的结果，是一种多源性疾病。其免疫机制是半同种免疫排异现象，母胎界面免疫应答的主要细胞是绒毛外滋养细胞、自然杀伤细胞和树突状细胞。导致的结果是Th1/Th2、Th17/Treg的平衡失调。胎盘滋养细胞侵袭障碍和胎盘血管重铸障碍是导致胎盘灌注不足的重要原因；但胎盘体积增大（多胎、糖尿病、水泡状胎块、胎盘水肿等），血流相对不足也是导致胎盘缺血的途径之一。内皮细胞损伤是全身改变的主要病理生理基础，血管生成因子是导致内皮细胞损伤的重要因素，子痫前期患者VEGF、PlGF降低，sFlt1和可溶性Endoglin升高，这些血管因子可能成为预测子痫前期的重要标记物。全身炎症反应是正常妊娠和子痫前期发病的终末表现。胎盘源性疾病的发病机制是子痫前期发病的经典途径，但孕妇的全身炎症反应相关疾病（慢性高血压、肥胖、糖尿病、狼疮等）增加了子痫前期的发生风险（图1）。这些机制可以部分解释子痫前期病因的多源性，临床表现的多样性和预后的不确定性，为子痫前期的防治提供了新的思路。