安瑞芳 教授


编者按：

　　阴道微生态学是研究正常微生物与其宿主细胞相互关系的生态学分支，其核心是正常微生物。女性阴道微生态系统是非常灵敏的系统，可以受到外源性、内源性因素的影响，而容易发生改变。阴道菌群生态平衡的任何改变对疾病的发生发展影响甚大，对疾病的病程和定论起举足轻重的作用。研究发现除自身免疫力外，阴道微生态环境平衡被破坏也是影响HPV清除率的一个主要因素。来自西安交通大学第一附属医院妇产科安瑞芳教授讲解了《HPV感染与阴道微生态》，安教授讲到：女性阴道的优势菌种——乳杆菌发挥着抗炎抗肿瘤等作用，已有研究证明乳杆菌减少与CIN、宫颈癌发生密切相关，但对宫颈病变影响机制的研究还很表浅，提示我们今后应从微观水平探讨乳杆菌及其代谢产物对宫颈病变的影响。阴道混合感染类型增加HPV感染率可能是由于阴道微生态菌群多样性引起，随着宫颈病变防治方法不断发展与完善，乳杆菌将在其发生、发展、转归的各环节中发挥更加重要的作用。妇产科在线根据讲课内容进行了整理，供大家学习参考。


阴道菌群：

　　阴道分泌物中能分离出50多种微生物，包括细菌、真菌、病毒、原虫。阴道优势生理菌是乳杆菌，在维持阴道微生态平衡、抵抗下生殖道感染中起关键作用，92.5%健康女性阴道内能检出产过氧化氢的乳杆菌。


乳杆菌的作用：

　　1、产酸，产H2O2和其他抑菌物质；

　　2、空白占位（竞争粘附阴道上皮细胞）；

　　3、竞争营养物质（如糖原)；

　　4、刺激阴道局部免疫；


阴道微生态学：

　　阴道微生态学是研究正常微生物与其宿主细胞相互关系的生态学分支，其核心是正常微生物。女性阴道微生态系统是非常灵敏的系统，可以受到外源性、内源性因素的影响，而容易发生改变。


阴道微生态的组成：

　　1、解剖结构：包括阴道的自净作用、大小阴唇自然合拢的天然屏障作用、阴道前后壁的紧贴和宫颈粘液栓的周期性变化等。

　　2、局部免疫；

　　3、内分泌的调节；

　　4、微生态的菌群；

　　其中，阴道菌群是阴道微生态的核心内容。阴道微生态作为复杂的生态系统，随宿主年龄而变化，月经周期、妊娠及不同身体条件下处于动态平衡状态，这种平衡有益于宿主的健康。研究发现：阴道菌群生态平衡的任何改变对疾病的发生发展影响甚大，对疾病的病程和定论起举足轻重的作用。


阴道微生态影响因素：

　　1、正常阴道微生态受外力、手术、分娩、冲洗、性生活等，破坏微生物群结构和解剖学的屏障作用；

　　2、卵巢功能低下、全身性疾病、大剂量抗生素、抗肿瘤药物或免疫抑制剂的使用，导致阴道菌群变化。阴道微生态失衡导致感染性疾病的发生——下生殖道炎症。


阴道微生态评价体系通过五方面进行形态描述：

　　1、阴道菌群密集度；

　　2、阴道菌群多样性；

　　3、优势菌；

　　4、机体炎性反应；

　　5、原因菌。


结合六项功能指标：

　　1、阴道PH值；

　　2、过氧化氢；

　　3、白细胞酯酶；

　　4、唾液酸苷酶；

　　5、B-葡萄糖醛酸酶；

　　6、乙酰氨基葡萄糖苷酶。两方面结合对阴道微生态进行全面的评价。


阴道微生态正常指标（六项）：

  1、密集度：II-III级；

  2、多样性：II-III级；

  3、优势菌：革兰阳性大杆菌Gb（L）； 

  4、炎性反应：白细胞0-5个/高倍视野；

  5、PH值：≤4.5；6、H2O2：阴性（乳杆菌功能正常）。


宫颈癌与HPV：

  宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一，人乳头瘤病毒（HPV)的感染尤其是HR-HPV持续感染是宫颈癌发病的高危因素。绝大部分HPV感染女性可通过自身免疫力将其从体内清除，但仍有5-10%感染HPV者因自身免疫因素或其他因素无法清除HPV，维持高水平的HPV载量，形成HPV持续感染。HR-HPV感染女性，30%发展成CIN I，10%发展成CIN II，10%发展成CIN III,1%发展成宫颈浸润癌。研究发现除自身免疫力外，阴道微生态环境平衡被破坏也是影响HPV清除率的一个主要因素。


阴道微生态与HPV感染：

　　Tanner和Alexander（2006）指出感染HPV患者中厌氧菌的检出率是正常阴道菌群的10倍，且尤为是普雷沃氏菌（Prevotella）。韩国一位学者关于阴道微生态与HPV感染双胞胎队列研究发现，HPV感染组阴道乳杆菌百分比（平均47%），比未感染组（平均77%）显著降低，特别是在异卵双生双胞胎中，阴道微生物群中惰性乳杆菌的大量减少与HPV感染有关。结论是：HPV感染与许多阴道微生物种类密切相关，特别是梭菌属和纤毛菌属被认为是HPN感染的微生物标记。
　　2013年一位学者进行女性阴道菌群多样性与HPV感染的关系研究，结果发现HPV阳性组菌群的多样性和组成比HPV阴性组复杂。结果显示：HPV阳性组阴道加德纳菌和加氏族杆菌的检出率高于HPV阴性组。综上所述，阴道微生态能作为HPV感染的协同因素，二者相互作用的进一步研究，可以为宫颈癌早期病变的发展提供新的见解。


阴道微生态与宫颈病变：

　　宫颈病变常常合并有出血、坏死、宫颈管粘连、阻塞等，影响宫颈阴道的生理防御功能，致阴道内乳酸杆菌优势地位被大量其它菌群所代替，乳酸杆菌在数量上明显减少，即使是数量上不减少，其菌株和微生物特性也发生根本性变化造成阴道微生态环境的失衡。巴西一项关于宫颈低度病变及不明原因的上皮内瘤变的进展、相关因素和相关细胞组织学回顾性研究，研究对象为细胞学诊断为低度或不明原因的上皮内瘤变患者，2184例乳杆菌降低，其中214例进展为HSIL。结论是：乳杆菌是LSIL或不明原因的CIN进展为HSIL的影响因素。韩国一项宫颈微生物和增加CIN的风险相关性研究，宫颈微生物群中以阴道阿托波氏菌、加德纳杆菌和惰性乳杆菌为优势菌，伴随卷曲乳杆菌的减少与CIN风险相关，表明阴道微生态失调结合致癌性HPV感染可能是宫颈肿瘤的危险因素。


阴道微生态与宫颈癌：

　　正常细胞和宫颈癌细胞对对阴道乳酸杆菌的反应不同，宫颈癌与HPV感染相关，但大多数HPV感染是短暂或间歇感染后逐渐清除，因此，以乳杆菌为主的微生物群等其他因素肯定与HPV感染后进展为宫颈浸润癌有关。有报道显示乳杆菌有抗肿瘤作用，且阴道乳杆菌可以预防宫颈癌。伊朗一项正常细胞和宫颈癌细胞对阴道乳酸杆菌的反应不同，不受PH和乳酸影响的研究，结论是：常见的乳杆菌对宫颈癌细胞发挥细胞毒作用而对正常细胞无影响，该细胞毒性作用与PH值、乳酸无关，本研究支持将常见的阴道乳杆菌作为益生菌进行用药。
　　西安交通大学第一附属医院妇产科门诊2015年6-12月同时进行阴道微生态+HPV检测患者1261例，年龄22-65岁（多数在26-43岁），328例患者HPV阳性（328/1261，26.01%),其中HR-HPV感染者256例（256/1261,20.30%）。HPV感染与未感染者阴道微生态构成比之间的差异有统计学意义，提示HPV感染与阴道微生态之间存在关联（P<0.05）。结果还发现：bv、中间型bv及混合感染者与阴道微生态正常者的hpv感染率有统计学差异（p<0.05）；而其他感染类型及阴道微生态失调状态者与阴道微生态正常者相比，hpv感染率无统计学差异（p>0.05）。
　　以阴道微生态正常者为对照（OR=1),比较不同阴道微生态状况引起HPV感染的危险度，结果发现BV、中间型BV及混合感染者HPV感染呈正相关（P<0.05）；av、cv、vvc、阴道微生态失衡状态与hpv感染无关（p>0.05）；BV及中间型BV患者中有53.57%（60例）HPV感染类型中包含16型或者18型。生殖道微生物感染可造成生殖道粘膜损伤，增加了HPV病毒侵袭机会，HPV感染和能改变粘膜的新陈代谢或者宿主免疫，导致阴道微生物群落结构发生变化，打破阴道微生态环境的平衡状态，易于发生阴道感染。BV是以下生殖道微生物菌群变迁为特征的阴道感染性疾病，主要表现在乳酸杆菌被潜在治病作用的微生物所代替。有研究指出，BV与HPV感染有关，BV与HPV感染有相同的流行病学特征。
　　本研究发现，BV与HPV感染存在明显相关性，可增加HPV的感染率，感染类型多为高危型，以16/18型最为常见。本研究提示：混合感染类型的阴道微生态的菌群多样性等级较高，且增加HPV感染率。国外研究发现与HPV阴性患者相比，HPV阳性患者的阴道微生物群多样性较高，混合感染类型增加HPV感染率可能是由于阴道微生态菌群多样性引起，但仍需研究证实。
　　VVC、TV、HPV感染是否具有相关性，现在仍存在争议。有研究学者认为，VVC、TV与HPV感染无关，也有学者在研究中指出，VVC及RVVC是高危型HPV感染的高危因素。高危型HPV感染且合并VVC患者，VVC治愈后85%感染者在1年后HPV感染转阴，而未转阴者大多合并复发性或难治性VVC。本研究发现，VVC、TV、HPV感染无相关性，但仍需大量临床研究进一步证实二者是否存在相关性。阴道感染与HPV感染之间存在相关性，其中BV（包括中间型）、混合感染与HPV感染，尤其是HR-HPV感染有相关性。可从此角度出发，进行多中心大样本临床研究并结合基础研究阴道感染状态与HPV感染之间的相关性，探索预防及治疗HPV感染的新措施。

　　比利时一项关于BV与CIN之间关系的系统综述和meta分析结论：本荟萃分析证实BV和CIN之间存在相关性，突出了阴道微生态失调在妇科各种并发症之间的潜在作用。北京大学第一医院妇产科廖秦平教授的一项关于阴道微生态与妇科肿瘤的研究中提出：近年来，许多研究表明，宫颈癌的发生与阴道微生态平衡失调有关，阴道乳酸杆菌较少，加德纳菌或混合性厌氧菌大量繁殖，产生许多有害的代谢产物，与其他的致癌因素（如HPV、巨细胞病毒的感染等）联合作用于宫颈，加速了宫颈癌的发生与发展。

　　女性阴道的优势菌种——乳杆菌发挥着抗炎抗肿瘤等作用，已有研究证明乳杆菌减少与CIN、宫颈癌发生密切相关，但对宫颈病变影响机制的研究还很表浅，提示我们今后应从微观水平探讨乳杆菌及其代谢产物对宫颈病变的影响。阴道混合感染类型增加HPV感染率可能是由于阴道微生态菌群多样性引起，随着宫颈病变防治方法不断发展与完善，乳杆菌将在其发生、发展、转归的各环节中发挥更加重要的作用。