宫腔粘连（IUA）是宫腔组织损伤后生理愈合过程的并发症，能显著降低子宫内膜容受性，是引起不孕的主要病因之一，同时也是引起体外受精-胚胎移植失败的主要原因之一。本文通过前瞻性分析，探讨宫腔IUA分离术后冻融胚胎移植（FET）前轻刮子宫内膜对妊娠结局的影响，现报道如下。


1资料与方法

1.1    一般资料    本研究采用前瞻性、随机、平行、阴性对照研究方法，方案经过临床研究伦理委员会批准。选择2011年1月至2014年12月间在郑州大学附属洛阳中心医院行FET 的不孕症患者277例。纳入标准：（1）轻度、中度IUA行IUA分离术后宫腔形态恢复正常再进入FET周期。（2）排除男性因素。（3）排除盆腔结核、子宫畸形、子宫内膜异位症。（4）排除夫妇双方染色体病及基因病等。其中129例在FET前行子宫内膜轻刮术（治疗组，轻度IUA患者55例，中度IUA患者74例），余148例未行子宫内膜轻刮术（对照组，轻度IUA患者50例，中度IUA患者98例），两组间轻度与中度IUA构成比差异无统计学意义，具有可比性。治疗组患者术后均无感染及其他并发症。两组患者年龄、体重指数、不孕年限和不孕因素差异均无统计学意义。所有患者均移植第3天胚胎，移植胚胎质量及数量差异无统计学意义。

1.2    宫腔IUA分级及IUA分离术后处理方法    宫腔镜下IUA分级按照2000年Nasr等研究制定的评分标准诊断为轻度、中度IUA。IUA分离术后均行雌-孕激素序贯疗法：口服戊酸雌二醇4 mg/d，连续用药21 d，后10 d加服黄体酮胶囊200 mg/d，周期用药。轻度IUA患者术后行雌-孕激素序贯疗法1个周期，后复查宫腔镜，若宫腔恢复正常则继续雌-孕激素序贯疗法1个周期，次月进入FET周期。中度IUA患者术后放置宫内节育器结合雌-孕激素序贯疗法2个周期，后复查宫腔镜同时取出宫内节育器，若宫腔恢复正常则继续雌-孕激素序贯疗法1个周期，次月进入FET周期。

1.3    FET子宫内膜准备及子宫内膜轻刮术    所有拟FET患者均采用人工周期，月经第3天开始口服戊酸雌二醇6 mg/d，连续用药7 d后增至8 mg/d，用药时间均大于11 d。阴道超声检测子宫内膜厚度及分型。根据内膜形态，子宫内膜可以分为A、B、C 3型，以典型3线型，其中外层和中央回声线较强，外层和宫腔中线之间回声较低为A型；以均一中等强度的回声，宫腔强回声中线尚可观察到为B型；以均质强回声，没有宫腔中线回声为C 型。子宫内膜厚度达到7 mm以上行黄体酮转化内膜（黄体酮针剂肌肉注射：40 mg/d 连用2 d 改为60mg/d用1 d），3 d后移植胚胎。治疗组口服戊酸雌二醇第5天行子宫内膜轻刮术：在腹部超声引导下用内膜取样器轻刮宫腔前后壁，标本送常规病理检查。若口服戊酸雌二醇达到21 d以上子宫内膜厚度小于7 mm，则取消周期。

1.4  统计学方法  采用SPSS19.0统计软件，进行方差分析（one-wayANOVA）和χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。


2结果 

2.1    治疗组和对照组周期取消率比较    因子宫内膜厚度小于7 mm共取消周期13例，其中治疗组4例，取消率3.1%（4/129），对照组9例，取消率6.1%（9/148），差异无统计学意义（P=0.363）。

2.2    内膜病理检查结果    行子宫内膜轻刮术（治疗组）共129例，病理检查结果为增殖期子宫内膜120例，子宫内膜息肉5例，非特异性子宫内膜炎4例。4例非特异性子宫内膜炎患者均因子宫内膜厚度小于7 mm取消周期。

2.3    治疗组和对照组移植前临床指标比较    治疗组平均移植胚胎数为（2.00±0.24）枚，对照组为（2.01±0.24）枚，差异无统计学意义（P=0.828）；治疗组移植的优质胚胎数为（1.74±0.49）枚，对照组为（1.78±0.49）枚，差异无统计学意义（P=0.523）；治疗组转化日血清雌二醇水平为（1176.35 ±281.56）pmol/L，对照组为（1196.02±239.03）pmol/L，差异无统计学意义（P=0.128）；治疗组转化日血清孕酮水平为（3.98±1.11）nmol/L，对照组为（3.56±0.89）nmol/L，差异无统计学意义（P=0.098）。

2.4    治疗组和对照组子宫内膜厚度及妊娠率比较    治疗组共行FET125例，转化日内膜平均厚度8.1 mm，对照组共行FET 139例，转化日内膜平均厚7.3 mm，差异有统计学意义（P=0.030）；治疗组内膜厚达到7 mm以上者平均用戊酸雌二醇时间为18.5 d，对照组为19.3 d ，差异无统计学意义（P=0.445）；治疗组转化前内膜呈三线型（A形或B形）率为76.0%（95/125），对照组转化前内膜呈三线型（A型或B型）率为64.7%（85/139），差异有统计学意义（P=0.046）；治疗组临床妊娠率48.0%（60/125）显著高于对照组临床妊娠率33.1%（46/139）（P=0.014）；治疗组胚胎着床率25.2%（64/254）显著高于对照组胚胎着床率17.8%（51/286）（P=0.037）。

2.5    组内比较    治疗组内轻度IUA患者的胚胎着床率及临床妊娠率均显著高于中度IUA患者胚胎着床率及临床妊娠率（P<0.05）。对照组内轻度IUA患者的胚胎着床率及临床妊娠率亦均高于中度IUA 患者胚胎着床率及临床妊娠率（P<0.05）。

2.6    治疗组、对照组轻度IUA患者胚胎着床率及妊娠率比较    治疗组轻度IUA患者的胚胎着床率（31.3%）高于对照组轻度IUA患者的胚胎着床率（28.6%），差异无统计学意义（P=0.673）；治疗组轻度IUA患者的临床妊娠率（58.2%）高于对照组轻度IUA患者的临床妊娠率（49.0%），差异无统计学意义（P=0.347）；

2.7    治疗组、对照组中度IUA患者胚胎着床率及妊娠率比较    治疗组、对照组中度IUA患者胚胎着床率分别为20.4%及12.2%，治疗组显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；临床妊娠率分别为40.0%和24.4%，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.8    流产率和宫外孕率    组间及组内比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。


3讨论

辅助生殖技术的飞速发展为不孕不育患者带来了福音，但胚胎种植失败却阻碍着助孕妊娠成功率的提高。胚胎的成功植入取决于胚胎的质量及子宫内膜的容受性，体外受精-胚胎移植失败的主要原因之一是内膜因素。而IUA是内膜因素不孕中最主要病因之一。

任何造成子宫内膜基底层受损，使肌层裸露的因素均可导致IUA，尤其是对妊娠期子宫的创伤更容易发生宫腔粘连。多次人工流产、刮宫所致的IUA发生率高达25%～30%，这与妊娠期高雌激素水平导致子宫变软、刮宫时更容易损伤子宫内膜基底层有关。非妊娠期的诊断性刮宫、黏膜下子宫肌瘤剔除术、子宫内膜活检术等也可导致IUA。

宫腔镜是诊断IUA最准确的方法，IUA的有效治疗方法是宫腔镜下IUA分离术以及术后的预防再次IUA及改善内膜容受性治疗，后者包括术后放置宫内节育器、雌孕激素替代疗法以及子宫内膜干细胞治疗。有研究发现，在胚胎移植周期机械刺激子宫内膜可加速子宫内膜的修复并且能使内膜与胚胎发育同步化，促进内膜胞饮突的发育、增加内膜血流及炎性因子的清除，从而提高临床妊娠率并改善反复着床失败患者妊娠结局。Chen等从分子生物学方面研究认为机械刺激快速促进子宫内膜蜕膜化，并增强子宫内膜容受性相关因子的表达。Barash等对1例重度IUA患者在胚胎移植前多次子宫内膜轻刮术，患者最终成功妊娠并分娩。本研究结果显示，治疗组患者的FET临床妊娠率明显高于对照组，与上述报道一致，这也说明IUA分离术后子宫内膜轻刮术可提高子宫内膜容受性。

有研究者在月经第2天给予子宫内膜轻刮术也获得临床妊娠结局的改善，但笔者认为在月经期进行宫腔内操作有增加感染的风险，且手术出血与月经血不易区分，患者依从性也较差。本研究125例轻-中度IUA术后患者，在FET周期服用戊酸雌二醇5 d（月经干净0～2 d）行子宫内膜轻刮术，无一例患者发生术后感染及出血时间延长，且获得了临床妊娠率的明显提高。说明本研究方法安全可行。

子宫内膜容受性是指子宫内膜允许囊胚定位、黏附、着床的一种能力，是影响妊娠结局的主要因素之一。近年来研究亦认为，内膜具有容受性，其厚度必须达到一定阈值，一定的子宫内膜厚度是胚胎种植的必备条件，内膜过薄可导致胚胎着床率降低，而适宜的厚度则可以使妊娠率增加。Zhang等的研究发现，内膜厚度≥8 mm时有较高的妊娠率。在另一项研究中表明转化前内膜为A型的妊娠成功率要明显高于其他类型。张苗等研究显示，A、B、C型子宫内膜患者妊娠率分别为A＞B＞C。A型妊娠率明显高于C型，差异有统计学意义，A型与B型之间差异无统计学意义。

本研究结果显示，治疗组内膜厚度显著高于对照组，且治疗组的内膜三线型率（A型与B型）也显著高于对照组，提示IUA分离术后子宫内膜轻刮术可增加内膜厚度及内膜三线型率，从而增加了内膜容受性、提高了妊娠率。治疗组和对照组内轻度IUA患者临床妊娠率均显著高于中度IUA患者临床妊娠率，说明IUA程度明显影响子宫内膜容受性及妊娠成功率。故如何进一步提高中度以上IUA患者临床妊娠率尚有待进一步研究。本研究中治疗组中度IUA 临床结局显著好于对照组，说明中度IUA分离术后对患者进行子宫内膜轻刮术能改善妊娠结局。IUA分离术后再发IUA发生率在中度IUA为16%。因此，预防复发是助孕成功的关键。本研究中患者在FET周期前虽已接受雌孕激素序贯治疗或宫内节育器预防再发IUA，但不能排除FET前宫腔极轻微膜状IUA。本研究中子宫内膜轻刮术可能同时也分离了再发IUA，并去除了局部的不规则内膜组织，从而增加了内膜容受性，更加有利于胚胎着床，使胚胎移植过程更加顺利。

综上所述，子宫内膜轻刮术能提高IUA分离术后冻融胚胎移植周期子宫内膜的容受性及妊娠成功率，改善IUA患者的临床结局。（参考文献略）