子宫腺肌病是雌激素依赖性疾病，患病率为5%~70% ，在子宫切除患者中约占20%~30%[1]，近年来患病率有上升趋势，且年轻化日趋明显[2]。对于大型弥漫型腺肌病（LDAM）、强烈要求保留子宫的年轻患者的治疗方法，目前国内外尚无统一的观点。本文采用保守性手术联合促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）与左炔诺孕酮宫内缓释系统（LNG-IUS）综合长期管理（下称综合治疗），取得了较好的疗效。现报道如下。


1 资料与方法


1.1    研究对象

   

选取2009年3月2011年9月在复旦大学附属妇产科医院就诊的14例LDAM患者。年龄31~44 岁，平均32岁。其中经产妇10例，未产妇4例。4例曾行一侧或双侧卵巢巧囊肿剥除术。1例有3次手术史（腺肌瘤剥离，卵巢巧克力囊肿反复手术），所有患者均经历过激素类药物治疗，如GnRH-a、孕三烯酮、米非司酮，口服避孕药，孕激素等治疗，均效果不满意。所有患者均有严重痛经，经期需卧床休息，并加服止痛片，有不同程度的慢性盆腔痛、性交痛和大便痛等症状。诊断根据病史、临床表现、妇科检查、超声检查并经手术病理证实。所有患者均要求保留子宫，拒绝子宫切除。目前国内外对LDAM诊断尚无统一标准。LDAM定义为超声下显示子宫弥漫型病灶，且子宫长径、前后径、横径中有一单径超过95mm，或者提示有一单径线达到85~95mm，而且同时提示子宫内另含较集中的腺肌病病灶≥2个，每个病灶直径均大于35mm。14例患者中12例患者完成综合治疗并于放置LNG-IUS后共随访了48 个月。其中有2例已于放置宫内节育器后第6年同时进行了取LNG-IUS并同时加放LNG-IUS术。另2例未完成者，1例于放置宫内节育器18个月出现脱落，另1例放置宫内节育器36个月因生育要求取器并自然妊娠。


1.2    方法


1.2.1    综合治疗方法    


患者第一次于月经初期，予戈舍瑞林3.6mg（诺雷得，阿斯利康公司产品）腹部皮下注射，共注射6支。于注射GnRH-a第1针起至第6针注射后28d，同时予口服中药坤泰胶囊（4 片，0.5g/片，每日3次口服，贵阳新天药业公司产品）及钙尔奇D（每日1片，400U/片，口服，美国惠氏）以减少低雌激素症状与骨量丢失[5]。一般于第3支注射后行保守性手术治疗（经腹行LDAM病灶切除，有卵巢巧克力囊肿者同时行剥离术）。充分暴露瘤体，根据病灶部位，设计切口，通过外观、手触摸、追加切除等，予最大程度切除AM病灶，并修复好子宫。术毕保留腹腔引流管2~3d，予缩宫剂1~3d。所有患者术后伤口愈合佳，恢复顺利。术中出血量100~300mL，平均180mL，手术时间70~90min，平均85min。无手术并发症发生。术后病理均证实为子宫腺肌病。术后延续GnRH-a治疗3个月，相当于第6支GnRH-a注射后28d放置LNG-IUS巩固治疗，并继续随访48个月。


1.2.2    观察指标    


所有患者用药前均检查肿瘤标志物、宫颈刮片、不规则出血者予诊刮等方法排除恶性病变。于治疗前（Basline，B）、3针GnRH-a后（G3）、4针GnRH-a后（G4）、6针GnRH-a后（G6）、LNG-IUS放置后1个月（L1）、3个月（L3）、6个月（L6）、9个月（L9）、12个月（L12）、18个月（L18）、24个月（L24）、30个月（L30）、36个月（L36）、48个月（L48），通过超声测定子宫体积与内膜厚度、VAS评分了解痛经程度、测血红蛋白、血清CA125水平，观察其疗效变化以及月经模式、副反应。
1.2.2.1    疗效评估    （1）子宫体积：对于弥漫性腺肌病，子宫体积（cm3）=0.523×长径×前后径×横径（超声测定的子宫各径线）[6]；或对于伴有局灶性腺肌病，且超声明确了各径线值的患者，子宫体积=0.523×长径×前后径×横径（子宫体测定）+ 0.523×长径×前后径×横径（局限型腺肌病病灶体积测定，可根据个数体积累加）。（2）内膜厚度：经阴道超声测量子宫双层内膜的径线。（3）采用VAS评分：测定患者痛经的严重程度，由患者自行在尺的刻度上指出最能反应自己疼痛程度之处并记录（0分为无痛，10分为最无法忍受的剧痛）[7]。（4）血红蛋白：通过采集患者末梢静脉血检测。（5）血清CA125：通过采集患者静脉血采用化学发光法的检验学方法。


1.2.2.2    月经模式与副反应评估  

 

月经模式分为：（1）不规则阴道流血：指非正常的月经出血，表现为月经过多，经期延长，不规则点滴样出血等，出血多且持续时间长时可出现贫血。（2）月经稀发：指凡月经周期在36d至3个月之间者。（3）继发性闭经：指月经闭止超过3个月者。（4）规律月经指正常月经，周期频率21~35d，经期时间3~7d，出血量50~80mL；即除外以上不规则阴道流血、月经稀发、继发性闭经的人数[8]。LNG-IUS期间副反应包括：（1）环脱落。（2）卵巢囊肿：指直径达到2.5~5cm。（3）体重增加：体重＞2.5kg。（4）痤疮。（5）乳房胀痛等。


1.2.2.3    满意度评估  

 

治疗后根据患者的主观感觉分为非常满意、满意、不满意及非常不满意。


1.3    统计学方法    


所有临床资料分类列表分析，采取SPSS13.0软件进行统计分析，计量资料用均数±标准差表示，行ｔ检验，P＜0.05为差异有统计学意义。


2 结果


2.1    疗效评估    


综合治疗后各阶段患者痛经症状明显缓解，子宫体积明显缩小，内膜厚度明显变薄、血红蛋白明显升高，血清CA125明显下降，差异有统计学意义。


2.2    LNG-IUS期间月经模式与副反应    


所有患者治疗前均月经过多，继发贫血。GnRH-a治疗后即导致停经，此后症状缓解，血色素回归正常。但LNG-IUS放置48个月期间，月经模式发生改变。于LNG-IUS放置后1个月内即有不规则阴道流血，以点滴及少量的阴道流血为主，随着放置宫内节育器时间推移，月经模式趋向规则、经量减少并走向月经稀发，见表2。询问月经稀发患者，均无明显围绝经期症状。放置宫内节育器期间发生卵巢囊肿（考虑功能性囊肿）共4例，其中3例直径约2~3cm，另1例放置宫内节育器18个月时因月经过多致脱落，其合并卵巢囊肿（直径4cm）自然消失。L30、L36、L48体重增加例数较L1差异有统计学意义。放置宫内节育器48个月体重增加4例，分别为3.8、4.0、4.3、4.8kg。乳房胀痛及痤疮例数无明显增加。


2.3    患者治疗满意度评分    


所有患者对治疗效果均表示满意或非常满意。


3 讨论


3.1    综合治疗的特点与临床意义    


目前有关LDAM的定义尚不明确。不少专家对其处理意见尚不完全一致。对于LDAM较大甚至达脐平或以上的年轻不孕患者，单纯手术或药物的治疗可能效果不满意。本文采用综合治疗方法，取得了总体较为满意的效果。


关于GnRH-a应用，Wang等[10]对子宫腺肌病的病理与MRI成像进行观察，可见到连接内膜与外肌层的功能性区域，称为子宫连接带（uterine junctional zone，JZ） 。健康年轻女性为5mm左右，腺肌病患者明显增厚，大于12mm。术前GnRH-a预处理可明显降低JZ厚度，缩小病灶体积，减少盆腔充血，缓解炎症，有利于减少术中出血并更满意的切除病灶[10]。术后GnRH-a延续治疗，可以达到足够的作用，减少残余病灶的复发并为放置LNG-IUS提供准备。


关于保守性手术治疗，对于切口的选择，开始阶段我们主要根据腺肌病病灶集中的位置选择切口，有时会有多个切口线。至今随着开展手术数量增多，目前我们通常根据病灶大小与位置设计切口，一般采用椭圆形切口线。针对病灶特点，椭圆形切口线可自前壁延至宫底部及后壁，即使位于前壁、宫底部、后壁及侧壁多个腺肌病病灶，也能通过直视、触摸、追加切除等方法于切口线内一并切除。术后尽量按解剖位置关闭腔隙，若穿透内膜层，则单独按常规予以修补。经缝合整形后的子宫，仅留一条切口缝合线，较为整齐美观牢固。切口表面均覆盖防粘连膜（interceed，美国强生）。有的患者手术后子宫甚至可以接近正常大小，修复较为满意者对恢复子宫正常功能是有利的，包括生育功能。


关于LNG-IUS的应用，已证实LNG-IUS于宫腔内局部稳定释放孕激素，可有效控制腺肌病痛经及月经过多。选择上述时间点放置LNG-IUS是因为患者正处于GnRH-a应用后的停经状态，雌激素水平低且子宫仍维持相对较小体积。这可能避免月经过多及痛经所致子宫痉挛性收缩导致的环移位与脱落，为患者的长期管理提供了条件。LNG-IUS 控制出血优于复方口服避孕药 ，复方口服避孕药使出血量减少35%~69%，而 LNG-IUS减少71%~95%[11]。本组均为月经过多伴贫血的患者，均选择了LNG-IUS。5年到期仍想放置者，可取出旧的环并同时放入新的LNG-IUS。


3.2    关于综合治疗的疗效与副反应    


本文资料显示，综合治疗可明显缩小子宫体积，改善痛经症状及月经过多导致的贫血，从而长期改善患者的生活质量。对年轻希望保留子宫患者而言，是较满意的一种综合管理措施。综合治疗可使患者子宫体积缩小并控制在较满意水平。这与GnRH-a联合LNG-IUS治疗腺肌病对子宫体积的影响有所不同。一项研究显示，GnRH-a联合LNG-IUS治疗后（基线子宫体积为370cm3，未行手术），子宫体积较前明显缩小（P＜0.05）并维持至LNG-IUS后12个月[12]。但此后随访的24个月中，虽然LNG-IUS继续，但子宫逐渐增大，达到或超过原基线水平。本文资料显示综合治疗的各阶段，直至放置宫内节育器后48个月，子宫体积均比治疗前明显缩小（P＜0.01）。此有可能是综合治疗中保守性手术的贡献，而满意的腺肌病病灶切除也是综合治疗成功的关键因素之一。


本文资料中1例患者于放置宫内节育器后18个月发生月经过多与环脱落，该患者为本研究较早期的不孕患者，曾有3次手术史。由于后陷凹封闭，子宫与肠曲广泛粘连，病灶切除欠满意。此后该患者仍不愿切除子宫，要求等待自然绝经。后予以间断GnRH-a与中药治疗，随访骨密度为正常范围。另1例患者放置宫内节育器后36个月因生育要求取环并获得自然妊娠。


LNG-IUS期间副反应主要为环脱落、卵巢囊肿、体重增加、痤疮及乳房胀痛等，发生率不高，患者可以接受，依从性好。虽然体重有所增加，但因摆脱了疼痛与贫血，食欲与户外活动增加，心情转为开朗，面色苍白转为红润，体重增加，患者对治疗均表示满意。


3.3    年轻LDAM患者的生育问题    


一篇荟萃分析总结了子宫腺肌病合并不孕的治疗，指出单用GnRH-a 、单独保守性手术、保守性手术+药物、子宫动脉栓塞术、高强度超声聚焦均有成功怀孕报道[13]。此外，一些病例系列报道子宫腺肌病伴不孕患者在接受GnRH-a短期治疗停止后6个月内能够受孕[1]。但对于年轻LDAM患者的生育问题尚缺乏深入的研究与报道。本资料中有1例患者综合治疗前曾用过单独GnRH-a治疗，但停药后症状依旧，且未能妊娠。但经综合治疗，于放置宫内节育器后36个月因生育要求取环，备孕1年后自然妊娠。该患者孕期出现产前流血，诊为低置胎盘，曾住院治疗。于孕34周，剖宫产一健康男婴，体重2800g，手术过程顺利。已证实JZ区结构与功能变化与生殖过程相关：如内膜分化、月经、精子运输与着床等。GnRH-a可缩小JZ区域厚度，加上手术时病灶切除对JZ区域结构的整形以及LNG-IUS释放孕激素对腺肌病复发的牵制作用，均可使子宫与JZ区结构与功能趋向正常，且有足够时间使子宫切口瘢痕修复及软化，为妊娠及分娩创造条件。该患者有胎盘种植异常，可能与38岁高龄孕妇、瘢痕子宫妊娠有关。同期我们也治疗了另1例32岁LDAM不孕患者，前期治疗与上述完全相同，后期未用LNG-IUS而采用优思明巩固治疗1年，其后继服中药散结镇痛胶囊治疗2个月后自然妊娠，孕期良好，足月剖宫产分娩双胎，母女平安。以上可见大型弥漫型腺肌病患者仍然有希望自然受孕并分娩。LDAM患者手术后子宫壁修复及功能恢复尚需一定的时间，故避孕1年后妊娠可能是需要的。我们也注意到子宫腺肌病患者合并妊娠可能有流产、死胎、畸形等风险；胎盘种植异常、胎膜早破、早产等可能。对瘢痕子宫妊娠还应注意子宫破裂风险。因此LDAM患者的妊娠应作为高危妊娠对待，妊娠与分娩期应给与更多的关注与监护。对LDAM手术后妊娠者，宜提前住院待产，选择最佳时间剖宫产术。


本文资料显示，经腹保守性手术联合GnRH-a与LNG-IUS对较年轻不愿切除子宫的大型弥漫型腺肌病患者是一种尚满意的长期综合管理措施。根据子宫腺肌病病灶分布与大小、临床表现、患者年龄、对生育要求等特点，应采取不同的治疗措施。今后通过更多的临床对照研究与资料积累，有利于细化子宫腺肌病的个体化治疗方案。


参考文献略。


来源：中国实用妇科与产科杂志，2017，33（6）：617-621