遗传性易栓症与静脉血栓栓塞的风险增加以及怀孕的不良结局有关。然而，当前用于指导筛查和管理这些妊娠状况的证据并不充分。本文主要目的是回顾常见易栓症及其与母体静脉血栓栓塞风险和不良妊娠结局的关系，提出筛查适应证以及妊娠期间的管理建议。


经修订，本临床指南为易栓症患者的评估建议、更新关于预防女性孕期和产后遗传性易栓症的共识指南、讨论SOAP新发布的血栓预防和产科轴索麻醉注意事项提供更多信息。

 

临床注意事项和建议

 

1.易栓症的评估适用于哪些人？

 

筛查遗传性血栓形成倾向仅适用于当结果会影响管理决策的情况，不适用于治疗其他风险因素。

 

以下情况可考虑对遗传性易栓症进行靶向评估：

 

a. 有静脉血栓栓塞史，有或没有复发的危险因素，且之前没有做过易栓症检测。在一项基于人群的研究中，基于下面的因素，未经治疗孕妇的静脉血栓栓塞的复发风险有所不同：先前的栓塞是否与复发风险因素（如妊娠、雌激素包括避孕药）或不复发的风险因素（如骨折、手术、长期固定）有关（4.5% vs.2.7%；RR 1.71；CI 95%,1.0 - 2.8)。遗传性易栓症的风险增加程度取决于易栓症的类型（表1）。

 

 

 

b. 直系亲属（如父母或兄弟姐妹）存在高风险的遗传性易栓症。在这种背景下，如果测试会影响管理，那么考虑对已知的易栓症这个采用针对性检测。

 

在其他情况下，易栓症的检测不常规推荐。具体而言，有胎儿丢失史或不良妊娠结局的妇女包括胎盘早剥、子痫前期，或胎儿生长受限，不推荐遗传性易栓症的筛查，因为目前尚没有足够的临床证据证明产前使用普通肝素或低分子量肝素可预防易栓症的复发，且尚未建立该因果关系。尽管不推荐进行遗传性易栓症的检测，但是在复发性流产或死胎的情况下需考虑检测抗凝脂综合症的获得性抗体。

 

2.有静脉血栓栓塞史且先前未行易栓症检测的女性应推荐进行哪些实验室检测？

 

对于有静脉血栓栓塞史的女性，推荐的遗传性易栓症筛查测试应该包括LeidenV因子突变（FVL）；凝血酶原G20210A突变；抗凝血酶；S蛋白和C蛋白不足（表2）。易栓症筛查还包括检测有抗凝脂抗体的获得性易栓症。实验室检查应在距血栓形成较长时间(至少6周)且患者没有妊娠也没有接受抗凝治疗或激素治疗时进行。


 

理想情况下，在孕前功能性检测时应该对S蛋白不足进行评估。当游离S蛋白水平值小于55%应进行跟踪。在非妊娠状态，游离S蛋白抗原值低于55%为S蛋白不足。在妊娠状态下，目前还不清楚哪种S蛋白活动是有诊断价值的，但游离S蛋白cutoff值低于30%和低于24%可分别被用于妊娠中期。

 

由于MTHFR C677T多态性的杂合或纯合性与任何负面妊娠结局之间缺乏关联性，包括静脉血栓的任何增加的风险，因此不推荐使用MTHFR突变分析或空腹同型半胱氨酸水平进行筛查。

 

3.哪些患者应考虑抗凝药物预防静脉血栓栓塞？

 

所有有遗传性易栓症的患者都应该接受个体风险评估，此评估结果可能会改变预防静脉血栓栓塞（VTE）的管理决策。风险评估算法用于评估怀孕或产后有遗传性易栓症的妇女是否可用抗凝剂预防静脉血栓栓塞症。有遗传性易栓症的妇女是否使用抗凝剂取决于个体的静脉血栓栓塞史，易栓症的严重程度（表3），家族静脉血栓栓塞史以及其他风险因素，如剖腹产、肥胖、长时间不动。


 


表3.妊娠合并遗传性易栓症推荐的血栓预防


现有的指南中对于“高风险”和“低风险”易栓症的区分缺乏广泛的共识。总体建议受限于现有证据的质量，高度依赖病例对照研究。不同国家的指南存在争议，为了提供临床指南，专家们成立了一个抗凝论坛并在有遗传性易栓症的妇女在妊娠期和产后采取预防措施的必要性方面达成共识。这些作者推荐当VTE风险大于等于3%时采取预防措施。值得注意的是，这个阈值由为该组专家的共识，对治疗建议有着显著影响。个体患者的可接受风险的程度可能不同，每一个独立的临床情况需要讨论抗凝治疗的风险和益处。

 

2017年36项研究的meta分析发现VTE绝对风险超过3%仅适用于出现抗凝血酶、C蛋白和S蛋白质不足，或纯合性LeidenV因子突变的妇女。凝血酶原基因纯合突变的女性血栓栓塞的绝对风险不能用现有的研究来评估。

 

值得注意的是，此meta分析中所有的抗凝血酶、C蛋白和S蛋白缺乏的女性也有静脉血栓栓塞家族史，这也是一项额外的静脉血栓栓塞风险因素。现有的指南根据抗凝血酶、C蛋白和S蛋白缺乏对低风险或高风险易栓症进行分类的标准不同。在这项meta分析中，血栓栓塞的家族史会增加妊娠期血栓栓塞的风险，并且可能导致绝对风险增加。

 

即使在没有其他风险因素的情况下，LeidenV因子纯合突变或凝血酶原基因突变的女性妊娠期和产后的VTE风险高，应该接受预防性用药。同样，基于National Partnership for Maternal Safety的推荐，抗凝血酶缺乏症的女性和LeidenV因子杂合突变和凝血酶原基因突变的女性均被认为具有高静脉血栓栓塞风险，在没有其他风险因素的情况下，应该接受药物预防。对于其他低风险易栓症（FVL、凝血酶原G20210A杂合，C蛋白和S蛋白不足）药物预防的需求需根据有无其他风险因素的存在进行决策，并且可以结合多学科，邀请母胎医学或血液学专家参与决策。治疗建议在表3中列出。

 

被认为在妊娠期需要药物预防的女性通常需要在产后继续使用抗凝剂6周以上。出现复发性静脉血栓栓塞或其他需终生抗凝的的女性应在整个妊娠期低分肝素使用调整剂量，并过渡到产后抗凝剂的维持剂量。

 

4.孕妇可用的抗凝剂方案有哪些？

 

低分子量肝素和普通肝素均不渗透胎盘，均可用于妊娠期。妊娠期应避免使用维生素K拮抗剂，机械心脏瓣膜女性在预防血栓栓塞时可例外。由于其半衰期长，低分子量肝素优于普通肝素，剂量可预测性好，母体安全性得到改善。剂量是基于易栓症的严重程度（表3）并可能受其他静脉血栓栓塞的风险因素（肥胖、剖腹产、家族史、静脉血栓栓塞史）的影响。表4列出了抗凝治疗方案的预防性剂量、中间剂量和调整（治疗）剂量。此外，抗凝血酶浓缩液可用于抗凝血酶不足的患者，他们通常难以采用标准抗凝剂进行治疗或作为VTE预防或治疗的多学科方案的一部分。

 


静脉血栓栓塞的风险升高多出现在妊娠早期。因此，在确定妊娠或尽可能在妊娠早期采用抗凝治疗。

 

在调整剂量方案中，母亲体重将被用于计算低分子量肝素的剂量。然而，当使用预防性方案时，缺乏足够的证据建议根据体重来改变剂量。同样，不推荐常规预防性抗凝治疗中抗-XA水平的评估，且预防性剂量的决策可以在个案基础上进行。

 

对于需要调整剂量抗凝的妇女，可根据母亲体重计算初始剂量，目标是注射后4小时抗-XA水平为0.6～1单位/ml。即使是在调整剂量的治疗方案中，执行常规抗Xa因子水平的需求也是有争议的。因为妊娠期的剂量调整并没有显示出低分子量肝素的安全性或有效性有所增加，连续评估抗Xa因子水平很大程度上是不必要的，但在个案基础上是可以考虑的。如果使用普通肝素抗凝治疗，应检测中期活化部分凝血活酶时间（APTT）水平，以确保治疗剂量。咨询与母胎医学或血液学专家有助于调整抗凝方案。

 

几乎所有需要产前抗凝的女性，产后需继续抗凝治疗（表3）。一些需要产后抗凝超出6周的女性会在生产后过渡到使用华法林。使用普通肝素、低分子量肝素和华法林时可进行母乳喂养。应避免在怀孕和哺乳期直接口服凝血酶抑制剂（dabigatran）和抗Xa抑制剂（rivaroxaban，apixaban），因为没有足够的数据来评估其对女性、胎儿和母乳喂养的新生儿的安全性。

 

5.适合易栓症患者的围产期管理方法是什么？

 

单纯易栓症并不是标准产科适应症的一种引产指征。但是，如果需要的话，足月引产术可用于选择抗凝作用中止的时间来帮助轴索麻醉。关于生产的计划，应该考虑并与患者讨论关于避免生产过程中非必要的凝血作用以及在生产前选择镇痛或麻醉。SOAP特别针对产科群体发表了处理血栓预防和轴索麻醉的注意事项的指南共识。除了作出特定的管理建议，他们还建议每个单位针对当孕妇和产妇需使用抗凝药物治疗以及接受血栓预防的女性符合轴索麻醉条件时制定相关草案。

 

一般来说，为了促进轴索麻醉，分娩前调整剂量的低分子肝素因保留24小时，预防性低分子肝素应保留12小时。或者，可以考虑同等剂量的普通肝素作为生产方法，因为它的半衰期短，可以改善患者在分娩和生产时使用轴索麻醉的可能性。然而，与预防性低分子量肝素的最后一剂的间隔类似，SOAP指南建议剂量大于7500单位时普通肝素最后一剂的时间间隔为12小时，实验室检测来验证正常APTT的情况除外。最终的目标是在优化适合患者的抗凝剂的同时仍然允许在需要时可以使用轴索麻醉。出现易栓症的患者应考虑使用连续压迫装置，直到她们产后完全恢复走动能力。所有接受剖腹产的女性应按最小值连续压迫装置，并根据血栓形成倾向的类型和其他风险因素（表3）考虑药物预防。

 

接受抗凝血剂的病人应在分娩时停止注射。接受普通肝素或低分子量肝素且需要在生产时迅速逆转抗凝效果的患者可用硫酸鱼精蛋白。硫酸鱼精蛋白的剂量取决于给药途径以及患者是否接受普通肝素和低分子量肝素和正在服用这些药物的给药途径。只有部分低分子量肝素会和硫酸鱼精蛋白中和。

 

6. 对于需要产后抗凝治疗的易栓症患者，合适的管理方案是什么?

 

普通肝素或低分子量肝素的产后剂量应该等于产前治疗的剂量。产后重新开始抗凝治疗的最优时间尚不清楚。减少出血并发症的合理方法是阴道分娩后4-6小时或剖腹产后6-12小时重新使用普通肝素或低分子量肝素。生产时使用轴索麻醉的产妇，重新用抗凝药物的时机应结合麻醉学综合考虑。

 

为了避免华法林早期抗蛋白C效应引起的反常血栓形成和皮肤坏死，用华法林治疗的妇女应用调整剂量的低分子量肝素或普通肝素桥接，直到治疗范围内的国际标准化比率为（2.0-3.0）并且持续2天。在产后阶段，华法林可与调整剂量的肝素化合物同时使用。华法林初始剂量为每天5毫克，连用2天，随后剂量取决于国际标准比率的监测。华法林、低分子量肝素和普通肝素不会在母乳中积聚且不会引起婴儿的抗凝血作用；因此，这些抗凝剂可用于母乳喂养的产妇。

 

7. 对于易栓症患者，选择什么样的产后避孕方式是合适的?

 

使用含雌激素的口服避孕药会增加有遗传性易栓症女性的VTE风险。最初的血栓栓塞事件的相对风险增加至基线以上：FVL杂合子（RR，2.47-15.04），凝血酶基因突变杂合子（RR，3.60-8.63），FVL和凝血酶原基因杂合子（RR，3.79-76.47），C蛋白不足（RR，1.7-23.9）S蛋白不足（RR，1.4-17.1）和抗凝血酶不足（RR，1.4-115.8）。然而，血栓栓塞伴有易栓症和使用含雌激素的避孕的绝对年度化风险仍然很低，估计值范围为0.1%到7.1%。血栓栓塞伴有高风险易栓症（如纯合性FVL或纯合性凝血酶原基因突变）的相对风险是未知的

有遗传性易栓症的女性可考虑使用替代法来避孕如宫内设备（包括那些含有孕酮的设备），单纯黄体素制剂或植入物，阻断法。然而，在低血栓栓塞的绝对风险甚至仅是易栓症的情况下，不推荐在采取组合避孕前对所有女性进行血栓形成倾向筛查不推荐。不推荐仅为了防止一例死于栓塞就对大量女性进行筛查（近50万例超过基线，致命的栓塞发生率为6/100000)。


翻译：Iris

审校：董艳玲


【审校简介】董艳玲，女，重庆医科大学附属第一医院，重庆市产前诊断中心，医学遗传学硕士，主要从事产前诊断及遗传咨询工作，发表SCI 5篇。