【编者按】子宫内膜癌是发达国家最常见的女性生殖系统肿瘤，发展中国家里，在女性生殖道恶性肿瘤中居第三位（仅次于卵巢癌和宫颈癌），每年有接近20万的新发病例。在北美和欧洲，其发生率仅次于乳腺癌、肺癌、结、直肠肿瘤，高居女性生殖系统癌症的首位。2018年10月17日，美国肿瘤综合协作网（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）公布了《2018 NCCN子宫肿瘤临床实践指南》，同月，FIGO公布了子宫内膜癌报告，解放军总医院第一医学中心妇产科李立安教授在本文中就子宫内膜癌治疗进展进行了解读。


1、子宫内膜癌手术分期


1988年，FIGO确定子宫内膜癌手术分期代替临床分期。但什么是可推广的子宫内膜癌分期标准手术一直存在争议。一般推荐的标准程序为，选取腹部正中切口，留取盆腹腔冲洗液送细胞学，全面探查腹腔，包括大网膜，肝脏，子宫直肠窝腹膜，附件表面，查看有无转移。仔细触摸腹主动脉旁和盆腔有无可疑肿大淋巴结。目前，越来越多的证据推荐腹腔镜手术作为早期内膜癌的标准手术，现有证据证实，腹腔镜手术安全，并减少了手术相关并发症。标准手术过程包括筋膜外子宫切除，双附件切除。之所以推荐双附件切除是由于即使外观正常的卵巢输卵管，也可能存在镜下转移。绝经前低级别早期病例可以考虑保留卵巢。通常情况下，不推荐阴道壁切除和宫旁组织切除。术前明确宫颈间质受累，需进行改良根治性子宫切除。ESMO-ESGO-ESTRO共识认为子宫切除，切缘阴性同时没有盆腔和腹主动脉旁淋巴结转移手术范围也是足够的。


内镜治疗子宫内膜癌的安全性仍受争议。现有的研究认为腹腔镜切除子宫和附件是安全的。例如，经腹子宫切除和腹腔镜辅助经阴道子宫切除和全腹腔镜子宫切除之间主要并发症并无明显差异。但腹腔镜手术可以减少手术相关并发症，缩短住院时间，减少疼痛，恢复快。出于肿瘤安全考虑，推荐腹腔镜全子宫双附件切除用于无腹腔镜禁忌的病例（子宫过大）。高危型病例中也可以用腹腔镜完成。需行手术分期，可在镜下完成淋巴结清扫。对有经验的医生来讲，机器人为肥胖症子宫内膜癌患者手术提供了很好的工具。与开腹手术相比，机器人手术安全，围手术期并发症低，此外，回顾性研究证实，机器人手术肿瘤学预后与传统腹腔镜相同。


盆腔和腹主动脉旁淋巴结切除的临床价值仍处于争议之中。目前，建议将系统的淋巴结切除用于高危病例。选择性淋巴结活检也被认为是不可靠的。鉴于很多子宫内膜癌患者存在肥胖，高龄，合并内科疾病，手术方式和手术范围需要临床情况进行评估和判断。影像学提示深肌层浸润和淋巴结阳性是进行系统淋巴切除的指征，需要切除所有增大和可疑淋巴结。确定淋巴结阳性高危病例，可以对辅助治疗提出知道意见。淋巴切除确定淋巴结阴性，也可以减少盆腔外照射。腹主动脉旁淋巴结切除的几个指征有：可疑辅助或髂总淋巴结，增长较快的附件，增长较快的盆腔结节，高级别肿瘤，怀疑深肌层浸润。浆液性癌、透明细胞癌、癌肉瘤等组织亚型同样需要腹主动脉旁淋巴结切除。


低危病例不需要全面分期手术，分化良好、浸润肌层小于50%的病例，淋巴阳性率低于5%。这样的病例可以经由普通妇科医生完成手术，伴有子宫外转移或需要切除淋巴结的患者需由妇科肿瘤医师完成。妇科肿瘤医师可以提高高危患者生存，有效运用各种治疗手段，并减少辅助放疗并发症。依据病理和影像学特征对患者进行充分的术前评估是最有效的分类策略。淋巴结切除也可以进行术中评估，包括肌层浸润深度，冰冻确定病理分级，但术中分级不如术前分级准确。


关于前哨淋巴结，有几点需要重视：可疑腹主动脉旁或髂总淋巴结肿大，肿大的盆腔结节，附件增大，高级别肿瘤累及深肌层，透明细胞癌，浆液性乳头状癌，癌肉瘤同样需要进行腹主动脉旁淋巴结切除。


关于前哨淋巴结，注意以下几点：
1） 熟练外科技术，注重技术细节
2） 宫颈深层和浅层染料注射
3） 全面的腹腔探查（前哨淋巴结用于临床I期，局限于宫体的患者）
4） 前哨淋巴切除从评估腹膜后空间开始，确定自宫旁开始的引流途径，在前哨引流途径中切除尽可能多的淋巴结。
5） 无论前哨是否显影，切除任何可疑的淋巴结，术中冰冻可以决定是否行腹主动脉旁淋巴切除。
6） 切除显影失败一侧的淋巴结，可以减少假阴性。
7） 加强前哨淋巴结切片，及免疫组化染色有助于发现微小转移灶


淋巴结切除是准确分期的需要，但其治疗作用仍受在争议。曾有病例对照研究认为淋巴结切除对治疗有益，即使淋巴结阳性也可以改善预后。另外的研究认为系统淋巴结切除可以提高G3患者的生存。但是，两个大规模队列研究结论显示，与不切除淋巴结相比，切除淋巴结并没有带来治疗获益。


这个研究也有几点局限性，局限性包括1）无法准确评估淋巴结切除的有效性，2）过多的低危组病例入选会影响结果，3）实验方案中，没有针对淋巴结结果设计的辅助治疗方案。一项国际性的针对高危子宫内膜癌淋巴切除价值的临床研究已经开始，随机化比较不伴转移的I期G3子宫内膜样癌以及I期和II期2型子宫内膜癌中淋巴结切除的意义。


有回顾性研究发现，在高危子宫内膜癌中，腹主淋巴切除较单纯盆腔淋巴切除可改善预后。但不足之处在于两组间接受的辅助治疗并不在研究内容中。接受盆腔和腹主动脉旁淋巴切除的患者中，77%接受了化疗，而仅进行盆腔淋巴结切除的患者中，仅45%接受化疗。这也是在切除盆腔淋巴结同时建议同时切除腹主动脉淋巴结的原因。也能解释不同研究中心的不同结果。


前哨淋巴结用于子宫内膜癌手术分期目的在于全面切除淋巴结，通过淋巴结状态判断预后。系统评价发现，总的阳性率高于80%，盆腔淋巴结阳性率50%，腹主动脉淋巴结阳性率17%。吲哚氰绿较美兰提高了双侧淋巴结检出率。另外，宫颈注射提高了双侧盆腔淋巴结检出率，但选择性注射技术在腹主动脉旁淋巴结检出中更有优势。前哨淋巴技术用于转移淋巴结检出敏感性可达90%以上。随机对照研究建议前哨淋巴显影技术可以在子宫内膜癌分期术中可以代替系统淋巴结切除术。


除了既往子宫内膜癌1型和2型的区别外，多种方法（基因组学和免疫化学）可以更好地预测预后和指导治疗。许多免疫组织化学标记物已经被研究用于区分高风险子宫内膜癌。一些研究试图开发更好的应用免疫组织化学标记物和DNA序列进行TCGA分类。可以在福尔马林固定的条件下进行的测序技术。


研究表明，L1细胞粘附分子(L1CAM)做为一种有前途的生物标志物提示预后不良，并在后续的研究中得到证实。p53通路、16种激素受体表达的标志物和微卫星不稳定性其及它一些相关的生物标志物，用于预测子宫内膜癌的预后。基因组特征和生物标志物表达信息，可以指导临床制定辅助治疗方案。


2、手术时机的选择


确诊子宫内膜癌后等待手术间期对预后的影响仍存在争议。但一般认为，过长的等待可能导致预后不良，推荐确诊后6周之内进行手术。然而，I型子宫内膜癌因生长缓慢，预后良好，术前等待周期不影响总体生存。


3、辅助治疗


1）放疗：目前，辅助放疗的指征是存在高危因素，低危病例不需要辅助放疗。Danish cohort study结果提示，低危子宫内膜癌中，单纯手术治疗可以达到96%的5年生存率。另外一项研究，统计了621例患者在术后接受阴道近距离照射，与盆腔外照射性比，并没有延长生存期。但这项研究发现，辅助放疗可以减少盆腔复发。


另外三项大型随机对照研究也建议，术后辅助放疗仅限于有高危因素的病例。这三项临床研究的主要发现还有EBRT可以显著减低阴道和盆腔复发的概率，但不能增加生存获益。同时，EBRT增加了远期并发症的风险。分析临床是经验结果，未行淋巴结切除的病例与淋巴结阴性的病例复发率和生存想当。（GOG99 ）。另外，PORTEC-1发现，大部分的盆腔复发病灶位于阴道穹窿（75%），且治疗率高于结受放疗者。


其它试验也研究了放射治疗的价值，PORTEC-2试验比较了427例高危子宫内膜癌病例盆腔外照射和阴道近距离照射的临床价值，患者随机分为盆腔外照射组和阴道近距离照射组。试验表明，阴道内照射可以有效控制局部复发，且副作用小，显著提高生活质量。近距离照射组的生活质量与匹配同年龄组相同。鉴于者个试验的价值，阴道近距离照射已经取代盆腔外照射，成为高/中危因素病例的标准治疗。


然而，低危组患者中，辅助放疗并没有提高生存。丹麦的一项研究中给，中/高危患者不进行放疗（外照射或阴道近距离放疗）增加了复发率（中危组增加22%，其中15%是局部复发），但不影响生存率。一项患者偏好研究显示，患者倾向于积极治疗以延缓疾病复发。然而，即使是对所有中高危病例（G1-2伴有深肌层浸润）进行治疗仍属于过度治疗。


一项正在进行的PORTEC-4a研究探讨联合使用临床病理学、免疫组化、分子标记物来决定使用阴道内照射或观察，而EBRT仅用于伴有高危因素者。既然单独辅助放疗和单独辅助化疗对子宫内膜癌术后总体生存或无复发生存期影响相同，已有研究开始研究序贯化疗和放疗的治疗作用。


依据两个随机对照试验（NSGO-EC-9501/EORTC-55991 and MaNGO ILIADE-III)的META分析研究了以铂为主的化疗联合盆腔外照射用于高危子宫内膜癌（G3 深肌层浸润/高危病理类型）5年PFS可以提高9%，5年OS可以提高7%。另外三个正在进行中的大型随机对照研究(GOG#249, GOG#258,PORTEC-3)试图验证这些发现。


GOG249试验，入选601例I期和II期中高危子宫内膜癌，对比三疗程TC方案化疗联合阴道近距离照射与单独进行盆腔外照射，两组间无复发生存期无明显差异，但外照射组盆腔病灶控制更满意，而化疗组急性毒性反应较大。根据这些结果，一些学者认为伴有高危因素的I期和II期病例盆腔外照射仍然是标准治疗方案。而对于5年预期寿命达到86-91%的病例，阴道内照射是更好的选择。


PORTEC-3 trial实验中，中高危子宫内膜癌（I期和II期32% G3,29浆液性和透明细胞癌，III期45%）,随机分为两组，一组仅行盆腔外照射，另一组盆腔外照射同时在第一第四周给予顺铂，后续给与四疗程TC方案化疗。中位随访时间60.2个月，两组间OS无差异，但放化疗组无病生存率高7%，III期病例术后辅助放化疗较单纯放疗有显著的生存获益69% versus 58%。最主要的复发是远处复发啊，盆腔复发较少见。放化疗组治疗毒性以及治疗后持续神经毒性高于单纯放疗。


针对III期IV期和GOG-258试验中，813例患者随机分为放化疗组和单纯化疗组，放化疗方案与PORTEC-3相同，化疗组使用6周期TC方案化疗。放疗并没有延长OS和PFS，但盆腔和腹主动脉旁淋巴结复发高于单纯化疗组。随后进行的ENGOT-EN2-DGCG试验，伴有高危因素但淋巴结阴性的子宫内膜癌患者分为6疗程TC方案化疗组，或者观察组，两组患者都选择性进行近距离照射，这个试验可以为高危子宫内膜癌患者选择理想的辅助治疗以及理想的治疗方案提供一些依据。


总之，在低危子宫内膜癌患者中不推荐辅助放疗，而在高危患者中，有放疗指征。尤其是G1G2，肌层浸润不超过50%，或者单一高危因素，不推荐进行辅助放疗。对于具有高/中度危险因素的患者（至少两项高危因素年龄>60岁，子宫肌层浸润深度，3级，浆液或透明细胞组织学，LVSI）阴道近距离照射优于EBRT，可以很好的控制残端复发，而不影响生活质量。高危Ⅰ～Ⅱ期子宫内膜癌患者（G3和深层浸润和/或LVSI，高危组织类型，高危分子分型），盆腔EBRT仍然是标准的治疗。


总的来说，手术分期明确淋巴结阴性，减少了辅助放疗。同时，手术分期还可以使临床医生对淋巴结阳性病例的辅助治疗获益进行判断。对III期病例，辅助放化疗可以最大限度延长无复发生存期。正在进行的新的研究对分子特征的更多个体化评估将研究分子分型对指导辅助治疗的作用。


2）孕激素疗法：尽管孕激素疗法在过去得到了广泛的认可，但一项总结六个随机对照研究的系统评价指出，在3339例子宫内膜癌患者中使用孕激素治疗并没有改善生存，随后发表的包括1012名妇女的随机试验也未能显示出孕激素治疗的生存获益。但孕激素治疗可延长G1和/或ER/PR受体阳性的转移性疾病的缓解期。如有可能，ER/PR检测应在复发活检组织中确定，肿瘤的激素受体状态随着时间的推移可能改变。


4、晚期病例处理


在临床II期的病例中，根治性子宫切除术，双侧输卵管卵巢切除术，双侧盆腔淋巴结清扫术、选择性主动脉结清扫术历来被用作首选治疗。但为数不多的几个回顾性研究不能证实对可以宫颈受累的子宫内膜癌患者行广泛性子宫切除较子宫单切或改良根治术能有更好的生存获益。由于广泛子宫切除并发症多，可疑宫颈受累的患者手术方式要很好的进行评估。MR扫描可以排除膀胱受累，确定病灶可切除。辅助放射治疗通常用于淋巴结受累或其他不利因素和/或接近或累及手术切缘的患者。淋巴结阴性的患者并不能从放射治疗中获益。


大多数III期子宫内膜癌患者通过手术切除所有盆腔和/或结节病灶，然后进行术后EBRT和/或化疗。由于原发性卵巢和子宫内膜肿瘤可能存在于伴有附件病变III期患者，建议进行全面外科分期和病理学检查。临床III期不能手术切除的子宫内膜癌患者主要采用盆腔放疗，和/或化疗。一旦治疗完成，应考虑剖腹探查术治疗那些可以切除的患者。


IV期子宫内膜癌首选细胞减灭术，可以提高总体生存率。晚期患者中，也可选新辅助化疗，尤其是存在腹水或预计术后并发症比较严重者。术后，使用以铂为主的周期性化疗。伴有腹腔外转移的病例，使用全身化疗，如为G1或雌孕激素受体阳性，可行激素治疗。新辅助化疗是晚期疾病的治疗选择，一些研究已经探索子宫内膜癌患者最有效的新辅助治疗的化疗药物的最佳组合。


作为阿霉素的组合物，顺铂、紫杉醇(TAP)、卡铂和紫杉醇是最有效的药物，其中，顺铂的毒性最大，新辅助治疗继之以单纯子宫切除术是另一种选择。如果由于肿瘤的扩展和/或在医学上不能手术的患者，则可以在术前或最终采用全盆腔放疗和腔内近距离放疗，以提高疾病控制和生存率。


5、特殊情况的处理


子宫切除术后诊断的子宫内膜癌引发一系列治疗问题。在附件未被切除的病例中尤其如此，因盆腔器官脱垂而行阴式子宫切除术确诊的子宫内膜癌逐渐上升。术后治疗基于子宫肌层浸润深度、组织学分级和已知子宫外疾病的危险因素。具有3级病变、深层肌层浸润或LVSI的个体可能是附加手术切除附件或辅助EBRT的候选者。1级或2级病变，子宫肌层浸润最小，无LVSI侵犯的患者通常不需要进一步治疗。


子宫内膜癌手术禁忌症最常见的原因是病态肥胖和严重的心肺疾病。在这种情况下，建议进行子宫近距离放射治疗，其治愈率超过70%。在淋巴结受累的高风险预后因素的情况下，可与EBRT联合。不适合手术的I期和II期子宫内膜腺癌者应用放射治疗提可以控制疾病进展。分化良好，有全身麻醉禁忌症，不适合放疗者，可使用大剂量孕激素。使用宫内激素释放装置代替口服孕激素的试验正在进行中。对于大剂量孕激素禁忌症的患者，可以考虑使用子宫激素释放装置。


6、保留生育功能的治疗


由于子宫内膜癌在35岁以下年轻妇女中并不常见，因此在生育期诊断时应谨慎，1级子宫内膜癌可能与重度不典型增生混淆。保留生育功能只适用于子宫内膜样腺癌。子宫内膜浆液性癌、透明细胞癌、癌肉瘤和子宫肉瘤不能保留生育功能。


符合下列所有条件才能保留生育功能：
1）分段诊刮标本经病理专家核实，病理类型为子宫内膜样腺癌，G1级。
2）MRI检查（首选）或经阴道超声检查发现病灶局限于子宫内膜。
3）影像学检查未发现可疑的转移病灶。
4）无药物治疗或妊娠的禁忌证。
5）经充分解释，患者了解保留生育功能并非子宫内膜癌的标准治疗方式并在治疗前咨询生殖专家。
6）对合适的患者进行遗传咨询或基因检测。
7）可选择甲地孕酮、醋酸甲羟孕酮和左炔诺孕酮宫内缓释系统治疗。


治疗期间每3~6个月分段诊刮或取子宫内膜活检，若子宫内膜癌持续存在6~12个月，则行全子宫+双附件切除+手术分期，术前可考虑行MRI检查；若6个月后病变完全缓解，鼓励患者受孕，孕前持续每3~6个月进行内膜取样检查；若患者暂无剩余计划，予孕激素维持治疗及定期检测。


完成生育后或内膜取样发现疾病进展，即行全子宫+双附件切除+手术分期应考虑与雌激素相关的潜在情况，如颗粒细胞瘤、多囊卵巢或肥胖。仅建议在不侵犯子宫肌层的1级子宫内膜样癌中保留生育力(MRI确定)。这种情况下，可以使用孕激素如醋酸甲地孕酮(160-320mg/d)或醋酸甲羟孕酮(400-600mg/d)。对于1级子宫内膜腺癌和不典型增生，这种方法的安全性已经在一些研究中得到报道。很少有研究报告2级子宫内膜癌保留生育管理的安全性。


然而，最近的一项大型回顾性分析报告了二级和三级子宫内膜腺癌患者与子宫保存相关的风险增加，并建议这种处理应该在时间上有限。诊断不清的标本要由病理专家会诊。对此，治疗有效的患者必须尽快怀孕，并推荐生殖中心。尽管文献报告了成功的结果，但子宫内膜癌在保守治疗后的复发仍是致命的，因此，必须向患者说明子宫内膜癌保守治疗非标准治疗。一旦分娩完成，应立即行子宫切除术。


7、随访


子宫内膜癌治疗后随访的目的是发现早期复发，搜集数据，保证安全。


（1）随访时间：前2~3年，每3~6个月随访1次，以后6~12个月随访1次。
（2）随访内容：包括可能的复发症状、生活方式、肥胖、运动、戒烟、营养咨询、性健康、阴道扩张器及阴道润滑剂使用的健康宣传。
（3）复查指标：若初治时CA125升高，则随访时复查，有临床指证行影像学检查。


因为对于I期患者而言，无症状阴道复发只有2.6%，术后无症状患者不推荐阴道细胞学检查。I期和II期患者术后复发率约为15%， 其中50-70%的复发有症状。大多数复发发生在治疗后3年内，局限于阴道或盆腔的复发经过治疗后仍有较好的效果。孤立的阴道复发经放疗后5年生存率达50-70%。超出阴道或盆腔淋巴结复发则预后较差。复发后的治疗与复发位置、既往是否接受过放疗相关。


【小结】

1.术前必须有明确的组织学诊断，影像学检查确定肌层浸润深度、宫颈是否受累、淋巴结有无转移。有助于选择合适的手术方式。
2.淋巴结切除对于临床I期病例，可以减少复发，但对总体生存并无影响。推荐在高危病例中行淋巴结切除。尽管治疗意义有限，但通过淋巴结切除可以选择性对淋巴结阳性病例进行外照射治疗，从而减少不必要的放疗。
3.放疗可以降低盆腔和阴道复发风险，但对I期患者没有生存获益。比较I期中高危患者行外照射或阴道近距离照射±化疗，两者远处转移和生存率差异无统计学意义。
4.对高危和III期患者，化疗+放疗比单独放疗延长PFS，但并不改善OS，对I/II期患者可单独放疗。
5.辅助化疗可以延长PFS，但并不改善预后。辅助化疗用于早期有高危因素的子宫内膜癌，建议仅用于浆液性癌。IV期及腹腔残余病灶<2cm，化疗优于全腹照射。
6．辅助激素内分泌治疗改善预后并无有效证据支持
7.高危和晚期子宫内膜癌患者在可能的情况下应由妇科肿瘤科医生为主的多学科团队管理。子宫内膜癌患者常常年老体弱，制定辅助治疗方案是应予考虑