特殊类型子宫内膜癌治疗

子宫内膜癌是发生于子宫内膜的一组上皮性恶性肿瘤，占女性生殖系统恶性肿瘤的20%～30%，近年来发病率呈上升趋势。1983年Bokhman等对366例子宫内膜癌患者的临床病理特征做了回顾性研究，首次提出将子宫内膜癌分为两种类型的观点，即Ⅰ型（雌激素依赖型）与Ⅱ型（非雌激素依赖型，又称特殊类型子宫内膜癌）。两型子宫内膜癌在流行病学、临床特征、病理组织类型、手术切除范围、术后补充治疗及预后等方面均有不同。本文就特殊类型子宫内膜癌临床诊治方面的注意事项做一阐述。

1  临床表现及病理类型的特殊性

1.1    临床特征    Ⅱ型子宫内膜癌，即非雌激素依赖型子宫内膜癌，虽然只占子宫内膜癌的10%～20%，却构成子宫内膜癌相关死亡的50%。该型子宫内膜癌多见于绝经后年老体瘦的妇女，平均发病年龄为65～72岁，与雌激素作用无关，很少伴有肥胖、高血压、糖尿病、不孕或未产、绝经延迟等高危因素。确诊时多为晚期，即使宫腔内病灶较小，也易发生深肌层浸润、淋巴脉管间隙浸润（LVSI）和子宫外转移，淋巴结转移发生率高。浆液性癌、透明细胞癌、癌肉瘤等病理类型的预后极差，Ⅰ～Ⅱ期的5年生存率为35%～50%，Ⅲ～Ⅳ期为0～15%。子宫浆液性癌患者除阴道流血症状外，尚可出现类似卵巢癌表现的盆腔肿块和中量腹腔积液，因此对于老年女性主诉为盆腔包块、腹腔积液，初诊时需警惕可能为子宫浆液性癌。神经内分泌癌具有神经内分泌功能，可能会出现伴癌综合征，包括视觉障碍、身体异常出汗及肾小球肾炎等。另外，还有少数患者没有任何症状，仅表现为宫颈涂片异常。

1.2    组织病理及分子病理特征    两种不同类型的子宫内膜癌在临床特征方面的差异是由肿瘤病理学类型及内在分子生物学特性的不同决定的。Ⅱ型子宫内膜癌最常见的病理类型为浆液性癌，其他还包括透明细胞癌、黏液性癌、神经内分泌肿瘤、去分化癌及癌肉瘤等。2014年版WHO女性生殖器官肿瘤分类取消了子宫内膜鳞状细胞癌、移行细胞癌等发病率极低的病理类型，并将小细胞癌则列入神经内分泌肿瘤，增加了浆液性子宫内膜上皮内癌。

子宫浆液性癌（USC）多发生于萎缩的子宫内膜。子宫内膜腺体异型增生（EmGD）可能为其癌前病变。肿瘤组织表现为雌、孕激素受体（ER、PR）缺失，TP53基因突变和HER2基因过表达。此类型子宫内膜癌常与其他病理类型合并存在，如同时存在浆液性癌和透明细胞癌。约30%的瘤组织中含有砂粒体。术中肉眼观察子宫肌层浸润程度与显微镜下浸润深度极不一致，即使肉眼观察正常，也常具有广泛的子宫肌层浸润，由于USC具有早期发生子宫深肌层浸润及LVSI的生物学行为特征，从而决定了其早期多伴有子宫外转移的临床特征。

浆液性子宫内膜上皮内癌（SEIC）由息肉或萎缩的内膜直接发展而来，病变局限于上皮内，无间质浸润，与普通浆液性癌的不同之处仅是病变表浅而微小，又称为微小子宫浆液性癌。需要明确该类型肿瘤不属于原位癌。SEIC具有高度侵袭性，子宫内病变虽表浅而微小，也常出现子宫外的播散，文献报道SEIC伴有子宫外病变的比例为17%～67%。研究显示，EmGD、SEIC与子宫内膜浆液性癌有相似的分子遗传学改变，即常发生TP53突变，推测三者为子宫浆液性癌逐渐进展的过程。

子宫透明细胞癌患者合并高血压与糖尿病均少见。恶性程度高，容易发生子宫外及远处转移，确诊时晚期患者的比例较多。子宫内膜透明细胞癌的诊刮准确率低，容易被误诊为浆液性癌，但两者治疗方案相近，推荐治疗前常规进行子宫内膜诊刮病理学检查。

子宫癌肉瘤是一种含有上皮成分和间叶成分的恶性子宫肿瘤，病理学家认为其为化生的癌，而非真正意义上的肉瘤，现已归入特殊类型子宫内膜癌。

 神经内分泌肿瘤分为低级别和高级别两组。前者又名类癌；高级别分为小细胞型和大细胞型。目前认为子宫无良性的神经内分泌瘤，而全部为恶性。癌组织常表达突触素（Syn），嗜铬素（CgA）、CD56等神经内分泌特异性标志物。

2 治疗前评估

特殊类型子宫内膜癌有不同的组织病理和分子病理特征，决定了其病程演变和预后明显与Ⅰ型子宫内膜癌不同，故治疗方法也有较大差异。治疗决策决定患者的预后，而正确决策的制定建立在充分的治疗前评估之上。

2.1    评估内容    特殊类型子宫内膜癌治疗前评估内容包括以下四项：肌层浸润、宫颈受累、淋巴结有无肿大、有无远处转移。这些内容同子宫内膜样腺癌不同之处为子宫内膜样腺癌术前还需明确组织病理分级。

2.2    评估手段    评估手段主要为宫腔镜检查、影像学检查及组织病理检查。MRI对于子宫内膜癌局部病灶的评估价值大于CT检查。MRI具有良好的软组织分辨力，能清晰显示肌层浸润深度、宫颈有无浸润，并可评估有无膀胱、直肠等毗邻器官的累及，是术前评估子宫内膜癌临床分期的首选方法。

NCCN2017版指南中特别添加了影像学检查原则，指南也强调了MRI对于评估局部病灶的意义。而CT检查对于盆腔淋巴结转移较为敏感，PET-CT对于远处转移及CT所示肿大淋巴结的代谢活性能够清楚显示，有助于评估可疑转移灶，指导手术切除范围。

对于评估宫颈有无转移，比较准确的是MRI检查及宫腔镜检查。宫腔镜检查能直视观察宫颈管有无病灶及病灶形态，有助于判断宫颈的可疑转移灶。FIGO2015推荐术中病理检查也有助于评估宫颈是否累及，但不属于术前评估，不利于术前指导手术切除范围。特殊类型子宫内膜癌患者血清CA125水平可能升高。初始治疗前可行血清CA125测定，并可用于治疗效果评价，也可作为治疗后随访监测的指标之一。

需要特别指出的是：影像学检查不能替代手术分期，而且特殊类型子宫内膜癌术前临床分期往往低于其实际病变范围，术后病理分期多升级，这是由该类型子宫内膜癌容易早期发生宫外转移的病理特点决定的。在临床Ⅰ期患者中，50%～72%术后病理分期升级。术中估计肿瘤局限于子宫内膜者，子宫外转移发生率仍高达30%～50%，最常见转移部位为上腹部及盆腔淋巴结。

3 新辅助化疗

新辅助化疗（NACT）是在手术或放疗前进行全身或局部有限疗程的化疗，使肿瘤体积缩小，减轻与周围组织粘连，为手术赢得机会和提高肿瘤的切净率。NACT最早应用于晚期卵巢癌、宫颈癌患者，在子宫内膜癌中的研究较少。但其在子宫内膜癌中的报道却首先用于特殊类型的子宫内膜癌。早在1996年有学者首先报道1例子宫浆液性癌患者术前疑诊为卵巢癌Ⅳ期，给予紫杉醇+卡铂化疗3个疗程后，病灶明显缩小，并进行手术切除，提示新辅助化疗对特殊类型子宫内膜癌有效。Vandenput等对30例Ⅳ期子宫浆液性癌患者术前给予紫杉醇+卡铂（TC）方案化疗3～4个疗程后再进行手术治疗。结果显示，80%患者获得了满意的肿瘤细胞减灭术，认为NACT可以提高晚期子宫内膜癌手术的彻底性，还认为NACT后肿瘤消退的程度可作为评估预后的指标。

2015版NCCN指南提出：晚期患者，特别是合并胸、腹腔积液的患者可考虑采用类似卵巢癌新辅助化疗的方法，即化疗3疗程后再评估能否手术。2016版指南进一步提出子宫内膜癌侵犯宫颈，不适合即时手术者也可考虑新辅助化疗。

4 手术范围的特殊性

两项针对ⅠA期子宫浆液性癌的多中心研究显示，接受全面分期手术的患者，其无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均高于未接受全面分期手术的患者。近年来国内大多数专家也十分强调全面手术分期对特殊类型子宫内膜癌的重要性，手术范围须包括盆腔和腹主动脉旁淋巴结清扫（最好达肾静脉水平，至少达到肠系膜下动脉水平）和大网膜切除，即按照卵巢恶性肿瘤的原则来进行；晚期患者行最大程度的肿瘤减灭术。并强调该类型子宫内膜癌患者不推荐保留生育功能。

分期手术步骤：进入腹腔后立即留取盆腹腔冲洗液，然后按序探查盆腹腔内所有器官：横膈、肝脏、脾脏、大网膜、腹膜、肠管、结肠侧沟、子宫直肠陷凹和附件表面，探查任何可疑的转移灶，观察腹主动脉旁和盆腔内有无肿大淋巴结。标准的手术切除范围为：筋膜外全子宫+双附件+盆腔、腹主动脉旁淋巴结清扫+大网膜切除。宫颈可疑转移者行广泛全子宫切除术，但阴道的切除长度不需太长，1 cm左右即可。晚期患者手术范围还包括转移病灶的切除。病变超出腹腔或转移到肝脏者治疗多为姑息性的，目的为提高患者生活质量，延长生存期，也可考虑行姑息性全子宫+双附件切除，减少子宫内膜癌灶发生大出血及继发贫血、感染等的风险。

5 术后辅助治疗

特殊类型子宫内膜癌复发率和转移率极高，在全面手术分期和肿瘤减灭术后，多数需要补充后续治疗，以延迟复发时间、延长生存时间。术后补充治疗方案中，化疗的效果优于放疗，化疗±放疗效果优于单纯放疗。

5.1    放化疗    NCCN 2017总结的术后放化疗总原则为高度个体化。ⅠA期无肌层浸润者，可选择：
（1）观察（适用于全子宫切除标本无肿瘤残留者）。（2）化疗±阴道近距离放疗。（3）肿瘤靶向放疗。其他期别选择化疗±肿瘤靶向放疗。NCCN目前已摒弃全腹放疗的推荐，而改为推荐肿瘤靶向放疗。肿瘤靶向放疗指征是对已知或可疑的肿瘤灶的放疗，包括体外放疗（EBRT）和（或）阴道近距离放疗。

多项临床试验结果显示，ⅠA期子宫浆液性癌接受全面分期手术的患者，术后补充化疗或盆腔放疗并不能显著提高PFS和OS，但未接受全面分期手术的ⅠA期患者和ⅠB～Ⅱ期患者，能从术后补充治疗中获益。

对于具体的化疗方案，浆液性癌和透明细胞癌推荐紫杉醇+卡铂方案。异环磷酰胺是子宫癌肉瘤经典的单药化疗方案。因为异环磷酰胺的毒性作用，需要寻求更好的方案。美国妇科肿瘤学组（GOG）的一项临床试验正在对比紫杉醇+异环磷酰胺和紫杉醇+卡铂化疗两种方案对于子宫癌肉瘤的化疗效果。目前专家共识推荐紫杉醇+卡铂为所有类型子宫内膜癌的首选化疗方案。

5.2    靶向治疗    子宫内膜癌的靶向治疗目前仅限于临床试验。2015年以后NCCN指南开始推荐将贝伐单抗用于复发、晚期转移患者的治疗。2015版FIGO指南也指出抑制血管生成路径相关分子的药物如贝伐单抗、酪氨酸激酶抑制剂等在子宫内膜癌中的作用目前正处于研究阶段。临床实践中可根据患者的经济承受能力及分子靶向标志物检测结果，尝试选择相应的靶向药物治疗。

综上所述，特殊类型子宫内膜癌虽发病率低，但早期容易发生宫外转移，病死率高，预后差，为子宫内膜癌主要的死亡原因。术前MRI检查对于评估病变范围具有重要价值；全面手术分期强调盆腔、腹主动脉旁淋巴结清扫和大网膜切除；术前可进行新辅助化疗；术后多数需要补充化疗及靶向放疗，化疗的效果优于放疗，部分患者可选用靶向药物治疗。

参考文献略。

来源：中国实用妇科与产科杂志, 2017,33(5): 476-479