卵巢癌维持治疗

【专家简介】高雨农，主任医师，妇科肿瘤专业医师，北京肿瘤医院妇科主任；中华医学会妇科肿瘤分会常委；中国抗癌协会妇科专业委员会常委；北京医学会妇科肿瘤分会常委；中国老年学和老年医学学会妇科分会常委；中国医促会妇产科学会副主任委员；中华医学会老年学会委员；中国妇产科临床编委；中国癌症研究编委会委员；肿瘤研究与临床编委会委员。


一、卵巢癌治疗现状


1.发病机制：绝大多数卵巢癌呈散发状态，根据近年来卵巢癌发病数据统计，至少有15%卵巢癌发病是由遗传（基因突变）导致。由于早期卵巢癌难以诊断，且无有效的筛查手段或发病机制不清等原因，无法对人群进行筛查，所以大多数患者在诊断时已是晚期。目前，卵巢癌患者5年生存率在40-50%。


2.治疗：手术为主辅以化疗是卵巢癌治疗原则，卵巢癌的治疗是一个漫长的过程，症状——分期手术——化疗——复发，直至复发多次，最后病死。近年来，在卵巢癌治疗方面，维持治疗已有了一级循证医学证据，成为卵巢癌治疗的主要方式。另外，由于晚期卵巢癌多次复发，无铂间期逐渐缩短，所以卵巢癌的治疗主要集中于延长无铂间期。


二、卵巢上皮性癌的基本治疗


  • 手术治疗：全面的分期手术，满意的肿瘤细胞减灭术。

  • 辅助化疗：以铂为基础的联合化疗。

  • 维持治疗：目前，维持治疗已经全面开展（初治、复发及再复发后卵巢癌的维持治疗已经进入临床）


卵巢癌的整个治疗过程如下图所示：



高教授小提示：晚期卵巢癌患者减瘤手术后，在以铂为基础的化疗中，进行维持治疗，患者具有较高满意度。


三、维持治疗


维持治疗是指初始治疗癌症病情得到控制后，为防止癌症复发提供的长期持续的治疗方法，包括药物、疫苗或抗癌的抗体。卵巢癌的维持治疗指在完成充分减瘤手术和化疗周期数，肿瘤得到最大程度缓解后，再延长治疗，是患者保持获益的治疗方式。


  • 必要因素：安全、疗效、经济。

  • 卵巢癌维持治疗的目的：①巩固初始治疗的疗效；②延长PFS（无疾病进展），更长时间的控制疾病；③延长PFS（无铂间期），增加再次用铂的敏感性。


四、有效的维持治疗方案


1.紫杉醇（12个月）方案：紫杉醇单药维持治疗虽然有效，但由于副反应的存在和不可耐受毒性，各大指南中没有推荐，所以紫杉醇的维持治疗是不可取的。


2.贝伐珠单抗：根据ICON7,一线加用贝伐珠单抗维持治疗中位PFS增加1.5个月；根据GOG218,一线加用贝伐珠单抗并维持治疗中位PFS增加3.8个月，从GOG 218和ICON7的两个研究来看，贝伐珠单抗用于一线维持治疗时，患者PFS虽然有所延长，但获益不明显。


3.PARP抑制剂维持治疗

Study19、SOLO-2证明PARP抑制剂（奥拉帕利）可用于二线及以上维持治疗；而SOLO-1证明PARP抑制剂（奥拉帕利）可用于一线维持治疗。


1）受益者

  • 卵巢癌初治患者，gBRCA突变（胚系突变）或sBRCA（体系突变）。

  • 复发卵巢癌患者，铂类敏感复发既往未检测出BRCA或HRD者，也可以从PARP抑制剂维持治疗中获益。

  • PARP抑制剂潜在获益人群，高级别浆液性腺癌/子宫内膜样腺癌。BRCA突变、铂敏感复发（前次铂类治疗后缓解，且无化疗期大于6个月）者。


2）PARP抑制剂一线维持治疗的应用

  • 适用者：初始含铂方案化疗后达到CR/PR，FIGOII-IV期的g/sBRCA突变的卵巢癌患者（证据水平/推荐分级I/B）。

  • 应用时机：含铂方案一线化疗至少6个疗程后，二线化疗至少4个疗程后，评估疗效达到CR/PR，患者体能状态得以恢复后进行。且尽可能在化疗结束后8周内，建议尽早进行维持治疗。

  • 维持时间：一线（初治）PARP抑制剂维持治疗的患者，可以考虑维持治疗持续至2年。


3）PARP抑制剂复发后维持治疗的应用

  • 适用者：铂敏感复发的卵巢癌患者，无论患者既往是否接受贝伐珠单抗治疗，当含铂治疗达到CR/PR，维持治疗直至疾病进展（影像学复发）或不可耐受毒性。

  • 既往接受PARP抑制剂维持治疗的患者，小规模回顾性研究提示。

  • 既往PARP抑制剂维持治疗失效者，有可能仍然获益于PARP抑制剂治疗。


4）PARP抑制剂治疗用药方案

  • 奥拉帕利：300mg，2次/天

  • 尼拉帕利：①200mg/天（体重＜72kg或血小板计数＜150000ul）

                    ②300mg/天

  • 鲁卡帕利：600mg，2次/天


五、维持治疗的管理


卵巢癌维持治疗的管理非常重要，不可忽视。可从以下三方面对维持治疗进行长期管理。

  • 定期评估疗效，包括临床症状体征，生化指标（如CA-125），影像学评估等。

  • 安全性管理：加强患者教育，定期随访。

  • 有关副反应：定期监测血常规，观察贫血、血小板减少、消化不良、疲乏等不良反应。


高教授小提示：卵巢癌含铂治疗随线数增多，无铂治疗间期缩短，铂耐药的发生率增加，患者从维持治疗中获益的可能性与获益程度逐渐降低，所以，卵巢癌患者应该尽早进行维持治疗。


综上所述，卵巢癌具有发现晚、高复发、高死亡率等特点，是对女性健康威胁最大、致死率最高的妇科恶性肿瘤之一，手术联合化疗是主要治疗手段，但随着疾病进展，大多数患者还会因为反复复发、复发间隔逐渐缩短，最终发展成为铂耐药、无有效治疗手段。近年来，卵巢癌维持治疗研究有了重大进展，其中，PARPi在卵巢癌维持治疗方面取得了令人欣喜的成绩，2019年NCCN指南肯定了PARPi维持治疗的作用，让卵巢癌患者重燃生命希望。