子痫前期（Preeclampsia, PE）是妊娠期特有的全身性多系统综合征，以高血压和蛋白尿为主要临床表现，患病率为2%-8%1，占孕产妇死亡原因的10%-15%2，子痫前期也是导致早产、新生儿患病或死亡的主要原因之一3。由于子痫前期的发生、发展往往毫无预兆，且不同患者的临床表现、进展、结局各异；因此尽早预测、准确识别子痫前期高危患者，优化子痫前期管理，有效降低疾病发病率与死亡率一直是备受关注的难点课题。


近日，“罗氏诊断子痫前期生物标志物临床应用经验交流会”在广州成功举办，北京协和医院妇产科主任医师高劲松教授围绕可溶性fms样酪氨酸激酶-1（sFlt-1）及胎盘生长因子（PIGF）在孕中晚期子痫前期管理中的临床价值进行了深入详实的分享和解读。

子痫前期生物标志物

高劲松教授


最新研究证实：sFlt-1/PlGF检测比值对于亚洲女性子痫前期的短期预测同样有效


目前，临床诊断子痫前期主要依据孕妇血压和尿蛋白两项指标。高劲松教授指出：“当前子痫前期诊断的‘金标准’存在不可忽视的局限：孕妇血压不能有效预测不良妊娠结局，在HELLP综合征的孕妇中，有20%并未出现过高血压4；另一方面，一些重度子痫前期患者在发病前尿蛋白并未呈现阳性。单纯依靠现有的诊断指标，有可能在预测不足的情况下导致延误诊治或过度诊治。因此，引入更可靠的指标助力临床准确预测子痫前期和母儿的不良结局显得尤为重要。”


抗血管生成因子sFlt-1和促血管生成因子PlGF是与胎盘功能密切相关的生物标志物，PIGF可以促进胎盘血管的生成，而sFlt-1有下调并抑制PIGF促进胎盘血管生长的生物活性，二者浓度的改变明显早于子痫前期发病。目前，sFlt-1/PlGF的比值用于子痫前期的短期预测已成为临床比较成熟的方法。


近年来，已有多项研究证实了联合检测sFlt-1/PlGF比值对子痫前期具有良好的预测价值和诊断指导意义。2016年，《新英格兰医学杂志》发表了在14个欧洲国家开展的PROGNOSIS大型前瞻性多中心临床研究成果，该研究基于罗氏Elecsys®子痫前期检测，证实了测定sFlt-1/PlGF比值对于子痫前期的短期预测价值，同时推导并验证了单一临界值——38在短期内排除子痫前期方面的重要价值。


为进一步在亚洲女性中验证38作为临界值在排除1周内子痫前期和预测4周内发生子痫前期的有效性，同时观察这一比值用于预测1周/4周内胎儿不良结局和分娩时间中的价值，包括中国大陆、中国香港、日本、新加坡、韩国及越南在内的25家医院联合开展了PROGNOSIS Asia研究，并于2019年7月在《Hypertension》杂志上发表了研究结果。据高劲松教授介绍，该研究同样采用前瞻性、多中心、双盲的观察性研究设计，共入组764例18岁以上、孕20~36+6周、疑似子痫前期的亚洲孕妇。为避免检测结果对临床决策的影响，所有血样均在研究结束后使用罗氏Elecsys免疫分析测定血清sFlt-1和PlGF水平。研究显示，sFlt-1/PlGF比值≤38排除1周内发生子痫前期和胎儿不良结局的阴性预测值分别达到98.6%和98.9%；比值>38预测4周内发生子痫前期和胎儿不良结局的阳性预测值分别为30.3%和53.5%。5由此验证sFlt-1/PlGF比值在亚洲人群中的预测性效果同样令人满意。


国内外研究结合实践经验证实：sFlt-1/PlGF比值的临床价值广泛


除了短期预测，sFlt-1/PlGF比值在辅助诊断子痫前期以及提示病情严重程度等方面同样具有重要临床价值。一项病例对照研究表明，sFlt-1/PlGF比值<33可排除子痫前期6，sFlt-1/PlGF比值>85（早发型，即20~36+6周）或>110（晚发型，即34周~分娩）则可诊断子痫前期。而另一项研究结果显示，重度子痫前期患者组的sFlt-1/PlGF比值显著高于正常妊娠组及其他妊娠期高血压疾病患者，且患者的病情严重程度与sFlt-1/PlGF比值呈正相关。


据高劲松教授介绍，北京协和医院近年来对使用sFlt-1/PlGF比值的经验进行了总结和分析。对疑似或确诊子痫前期孕妇的血样进行采集和统一检测，在分析时则按照病情的早发/晚发以及重度/轻度等维度进行分层，并与正常孕妇进行比较。分析发现，子痫前期患者的sFlt-1/PlGF比值平均高达257.7，显著高于妊娠合并慢高患者、自身免疫性疾病患者、蛋白尿患者及正常孕妇，证实在临床实践中，sFlt-1/PlGF比值对于合理分流患者具有积极意义。此外，早发型子痫前期患者的sFlt-1/PlGF比值显著高于晚发型患者；重度子痫前期患者的sFlt-1/PlGF比值亦显著高于轻度患者，证实该检测对辅助临床尽早识别高危患者具有重要作用。


北京协和医院的这项分析还进一步研究了sFlt-1/PlGF比值与子痫前期患者分娩时间之间的关系。结果显示，7天内分娩的子痫前期患者的sFlt-1/PlGF比值高达309.4，显著高于7天之后分娩的子痫前期患者的比值120.9，可见sFlt-1/PlGF比值对于预测患者是否会早产或是否会在近期内分娩也具有一定价值，为临床确定干预时机、制定治疗决策提供了有力参考依据。72019年10月发表于《Hypertension》杂志的INSPIRE研究同样证实了sFlt-1/PlGF比值对避免临床漏诊、优化临床决策、助力患者精细化管理方面的价值。


高劲松教授指出，sFlt-1/PlGF比值在子痫前期诊断与管理中的价值已经在科研层面及实际临床应用中得到了证实，其卫生经济学效益也逐渐彰显。根据英国数据统计，使用sFlt-1/PlGF比值可以实现预期入院率下降一半以上（从36%下降至16%），平均为每位患者节省344英镑的费用，预期英国国家医疗服务系统（NHS）可因此节约高达2,400万英镑的费用。2016年，英国国家卫生与临床技术优化研究所（NICE）在新指南（DG23）中加入了“基于PlGF的检测，以辅助诊断疑似子痫前期”的内容，并建议对妊娠20周至34+6周的疑似子痫前期患者推荐使用Elecsys®sFlt-1/PlGF检测来辅助排除子痫前期。82018年，欧洲心血管协会（ESC）指南同样推荐使用sFlt-1/PlGF比值≤38用于排除临床疑似子痫前期患者一周内发病9。德国10、丹麦11、捷克12及新西兰13等国也陆续发布指南推荐sFlt-1/PlGF比值在临床应用。


作为全球体外诊断领域的领导者，罗氏诊断提供的Elecsys®子痫前期检测囊括sFlt-1和PIGF两种血清蛋白的检测指标，全面覆盖整个孕期的风险评估、筛查、辅助诊断、治疗监测及短期预测不良结局，仅需18分钟就能得到结果，能有效辅助临床尽早预知子痫前期的发生、优化子痫前期疾病管理。


参考文献：

1.Ghulmiyyah L.Semin Perinatol.2012,36(1):56-59.  

2.Khan KS.Lancet.2006,367(9516):1066-1074.  

3.Verlohren,S.,et al.(2010).Am J Obstet Gynecol 202 (161): e1-11

4.Obstet Gynecol.2004 May;103(5 Pt 1):981-91

5.Hypertension.2019 Jul:74(1):164-172.

6.Verlohren,S.,et al.Hypertension.2014:63:346-352

7.Dis Markers.2019 Jul 16:2019:6270187

8.NICE Diagnostics guidance Published:11 May 2016 https://www.nice.org.uk/guidance/dg23  

9.Regitz-Zagrosek V et al.2018 ESC Guidelines for the management of cardiovascular diseases during pregnancy.Eur 10.Heart J 2018:39:3165–241

11.Hypertensive Schwangerschaftserkrankungen:Diagnostik und Therapie:updated 2014

12.Dansk Selskab for Obstetrik og Gynækologi Guidelines 2018.Available at:http://www.dsog.dk/obstetrik/

Hypertensive diseases in pregnancy,Recommended Procedures of the Czech Gynecological and Obstetrical Society and the J.E.Purkyně Czech Medical Association.Čes.Gynek.2018:83:145–54

13.Ministry of Health.2018.Diagnosis and Treatment of Hypertension and Pre-eclampsia in Pregnancy in New Zealand:A clincial practice guideline