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【编者按】晚期卵巢癌在妇科三大恶性肿瘤中一直保持着死亡率最高的地位，其原因与晚期卵巢癌易复发的特性密不可分。通过全病程的综合管理，减少或延缓复发，是晚期卵巢癌临床治疗重点之一。随着PARP抑制剂的研究进展，尤其是2019年9月的ESMO会议中发布了PARP抑制剂用于晚期卵巢癌一线维持治疗的三项研究，为晚期卵巢癌全程管理提供了有效的手段。2019年10月，FDA将尼拉帕利适应症扩展用于治疗接受过3种或以上化疗的同源重组缺陷（HRD）阳性的晚期卵巢癌、输卵管癌或者原发性腹膜癌患者。这也充分说明了PARP抑制剂的重要性。由于PARP抑制剂的临床应用与Biomarker（生物标志物）密切相关，因此，针对不同Biomarker人群的不同病程阶段，合理选择不同的PARP抑制剂具有重要的临床意义。妇产科在线特邀吉林大学第一医院肿瘤中心刘子玲教授作为学术主持，专访北京大学人民医院崔恒教授、江苏省肿瘤医院姜智教授、哈尔滨医科大学附属肿瘤医院马荣教授，进行相关讨论。
PARP抑制剂治疗多线复发卵巢癌患者
超越BRCA，实现HRD阳性
01刘子玲教授：2019年10月，FDA批准PARP抑制剂尼拉帕利适应症扩展用于治疗接受过3种或以上化疗的同源重组缺陷（HRD）阳性的晚期卵巢癌、输卵管癌或者原发性腹膜癌患者。多线复发卵巢癌的PARP的治疗过往多是BRCAmut患者人群，FDA这一批准预示着Biomarker正在引导着晚期多线复发卵巢癌治疗方向，下面我们有请哈尔滨医科大学附属肿瘤医院马荣教授就本次适应症扩大的依据和临床应用价值进行解读分析。
马荣教授：PARP抑制剂是近年来卵巢癌研究的热点，因此也有非常多的研究进展。众所众知，既往从肿瘤Biomarker角度来说，PARP抑制剂能否在FDA批准，多是以BRCA基因是否突变作为衡量，在2019年10月，FDA批准了尼拉帕利新的适应症，从携带BRCA基因突变扩展到了不携带BRCA基因突变但具备同源重组缺陷的患者人群。目前为止，尼拉帕利是唯一可以单药用于卵巢癌，一天一次、口服的PARP抑制剂。
本次FDA批准尼拉帕利的依据是QUADRA研究，该研究是2019年4月在柳叶刀杂志在线发表的重磅研究。QUADRA研究是一项多中心、开放、单臂的Ⅱ期研究。研究入组的人群是接受多线治疗的复发晚期卵巢癌患者，包括铂敏感，铂耐药，铂难治的患者，这些患者都是同源重组缺陷（HRD）阳性，包括BRCA基因突变和非BRCA基因突变的患者。研究结果证实，对于所有亚组，包括BRCA基因突变的铂耐药型，铂敏感型，铂难治型以及非BRCA基因突变但HRD阳性的患者，都获得了良好的效果。
对于BRCA基因突变的铂敏感、铂耐药以及铂难治型患者的客观缓解率分别达到了39%，29%和19%。值得一提的是，入组的患者中，有2/3的患者是铂耐药和铂难治型，27%的患者为多线复发，对于这部分患者还能有这么好的临床疗效，这个结果是非常鼓舞人心的。
BRCA基因突变的患者在所有卵巢癌患者中，占20%左右，同源重组缺陷阳性的患者占整个卵巢癌患者的比例大概是50%，而同源重组缺陷阳性但BRCA基因突变阴性的患者大概占20%-30%。这部分患者在QUADRA研究中缓解率也达到20%左右。通过QUADRA研究，我们看到，卵巢癌的患者无论是铂耐药还是铂敏感，BRCA突变与否，使用靶向药物尼拉帕利都能有一定的获益，这也让晚期卵巢癌并且多线复发的患者看到了很大的希望。
PARP抑制剂维持治疗铂敏感复发患者
获益全人群
02刘子玲教授：谢谢马荣教授，实际上我们都知道，PARP抑制剂适用于多线复发的卵巢癌患者的维持治疗，其实最早获批的适应症是所有铂敏感复发型卵巢癌的维持治疗，对于这部分患者治疗的指导意义，下面我们有请江苏省肿瘤医院姜智教授为我们解读。
姜智教授：目前已经上市的三种PARP抑制剂，分别是奥拉帕利、尼拉帕利和卢卡帕利，用于治疗复发卵巢癌的适应症都是以铂敏感为指征，对BRCA突变状态和HRD阳性与否，都没有做出严格的限定，但是这并不意味着Biomarker对于PARP抑制剂治疗和预后都没有影响，我们可以从相关研究的角度做出一些分析和判断。
在关于复发性卵巢癌治疗的研究中，尼拉帕利的NOVA研究首先将研究对象扩展到所有铂敏感复发卵巢癌患者，NOVA研究在不限定患者BRCA突变状态的情况下，根据BRCA突变状态以及HRD状态，设置了三个队列，分别是gBRCA突变人群、HRD阳性的非gBRCA突变人群以及非gBRCA突变的HRD阳性三个队列，结果发现，尼拉帕利维持治疗后，这三个队列均呈现出很好的疗效，在gBRCA突变的患者中，疾病进展风险降低了73%，中位PFS（无进展生存期）也延长了四倍，从5.5个月延长到了21个月；在HRD阳性的非gBRCA突变人群中，疾病进展风险下降了62%，中位PFS延长了三倍多，由3.8个月延长到了12.9个月；在非gBRCA突变的总人群中，疾病进展风险也降低了55%，中位PFS也延长了两倍多，由3.9个月延长到了9.3个月，另外在HRD阴性的人群中，疾病进展风险也下降了42%。
凭借NOVA研究结果的发表，尼拉帕利成为第一个获得FDA批准用于铂敏感复发卵巢癌维持治疗的PARP抑制剂，无需考虑BRCA突变的状态，可以说尼拉帕利的NOVA研究为PARP抑制剂在所有铂敏感卵巢癌患者中的应用开辟了新的道路。奥拉帕利和卢卡帕利相继也获得了所有铂敏感复发卵巢癌患者的适应症，但要注意的是，NOVA研究是所有患者的分层研究，是一个前瞻性的随机分组，所有的BRCA突变或者HRD状态，亚组的人群都是一个独立的随机研究，即使在治疗反应很差的HRD阴性的患者中，也获得了PFS的延长。
相反，STUDY19是一个二期临床研究，发现了BRCA突变和野生型的患者都受益；SOLO-2研究只针对gBRCA突变人群，关于卢卡帕利的临床研究同样没有对亚组人群进行很好的区分，另外，卢卡帕利对于HRD阴性卵巢癌患者的治疗效果没有很好的数据支持。
总而言之，三种PARP抑制剂都可用于铂敏感复发性卵巢癌患者的维持治疗，超越了生物标记物的定义，但是不同PARP抑制剂的证据级别不一样，在临床应用中，仍然需要注意这个问题，从而使患者获得更多临床获益。
PARP抑制剂维持治疗新诊断患者
从精准到全人群
03刘子玲教授：谢谢两位介绍详尽全面的阐述了PARP抑制剂在复发卵巢癌中基于生物标记物的治疗角色，我们都知道在2019年ESMO会议中，同期发布了三项PARP抑制剂用于晚期卵巢癌一线维持治疗的临床研究，对于 PARP抑制剂在一线维持治疗中的临床应用起到决定性的引导作用。下面我们有请北京大学人民医院崔恒教授从Biomarker的角度对这三项研究的结果和临床价值进行分析。
崔恒教授：马荣教授和姜智两位教授对PARP抑制剂前期的研究和复发以后的二线治疗进行了详细的阐述，从他们的分享中，可以了解到，奥拉帕利、尼拉帕利、卢卡帕利，这三种PARP抑制剂在卵巢癌的二线维持治疗中，都有FDA批准的适应症，主要是针对铂敏感复发性卵巢癌，无论患者有没有BRCA突变，基本上有相似的疗效，但是副作用有所不同。
实际上，我们做卵巢癌研究应该知道，患者能不能获得长期缓解，甚至治愈，初始治疗非常重要。那么像PARP抑制剂这样具有良好疗效的药物是否能够前移，在初始治疗的时候就给患者使用是大家关注的问题。SOLO-1的研究结果证实，与安慰剂组相比，奥拉帕利组的无进展生存期（PFS）实现了具有统计学意义与临床意义的改善，疾病进展或死亡风险降低了70%。这个结果促使我们考虑，是不是所有经初始治疗以后的卵巢癌患者都能够进行PARP抑制剂的维持治疗，包括BRCA阴性的患者，但到目前为止尚无定论。
今年十月份，在西班牙巴塞罗那召开的ESMO会议上，正如刘子玲教授介绍的，大会上报告了三项关于初治的新诊断卵巢癌一线维持治疗的临床试验，这些试验结果的问世，对卵巢癌一线维持治疗起到了至关重要的指引作用。在这三项三期随机对照临床试验中，关于一线维持治疗的临床试验，首先是尼拉帕利的PRIMA研究，PRIMA研究在ESMO会议上报告的同时，在新英格兰杂志上同步发表，由此可见此项研究具有重大的学术影响力。PRIMA研究入组了Ⅲ、Ⅳ期、有意愿入组的、存在复发高危风险的患者，随机分成两组，一组使用尼拉帕利，另一组使用安慰剂对照，研究结果发现，总人群中，尼拉帕利组疾病进展或死亡的风险较安慰剂组降低了38％；其中，所有的HRD阳性患者，尼拉帕利组疾病进展风险降低了57%，在亚组分析中，除了BRCA突变的患者，HRD突变的患者获益也非常明显，更让我们惊喜的是，HRD阴性患者的疾病进展风险也降低了32%，中位PFS延长了 2.7个月，这样的结局给非BRCA突变和HRD阴性患者的治疗带来了新的希望。
第二项研究是PAOLA-1研究，关于奥拉帕利和贝伐珠单抗联合用于一线维持治疗，这是首次将两种药物联合作为一线维持治疗。SOLO-1只对BRCA突变患者进行了研究，而PAOLA-1不论患者BRCA突变与否均纳入了研究；结果显示，在一线贝伐珠单抗维持治疗中加用奥拉帕利，tBRCA突变和HRD阳性患者亚组的PFS获益明显，但HRD阴性患者无获益。
第三项研究是关于维拉帕利的VELIA研究 ，实验方法是将维拉帕利加至卡铂和紫杉醇，序贯维拉帕利用于维持治疗，也就是在维拉帕利研究中一共有三个分组，所有的组都需要进行紫杉醇加卡铂的化疗，一组是卡铂+紫杉醇+安慰剂序贯安慰剂，一组是卡铂+紫杉醇+维拉帕利序贯安慰剂，另外一组是卡铂+紫杉醇+维拉帕利序贯维拉帕利。研究发现，在没有根据BRCA突变或HRD状态筛选患者的情况下，维利帕利加用到一线卡铂+紫杉醇治疗中，并单药用于维持治疗时，明显改善了所有新诊断高级别浆液性卵巢癌患者的PFS。但是对于HRD阴性的这一组也是没有受益。虽然如此，但维拉帕利是第一个和化疗联合应用的三期随机临床对照实验，也给了我们新的启示。
在这三项研究中，目前在我国获批的药物有尼拉帕利和奥拉帕利，所以我们更关注的是尼拉帕利和奥拉帕利这两项研究的共同点和不同点，首先，这两项研究设计的理念不太一样，PRIMA研究是关于尼拉帕利的三期随机临床对照研究，PAOLA-1研究是奥拉帕利加上贝伐珠单抗联合进行一线维持治疗研究。在PRIMA研究中，排除的标准之一是初次手术达到R0的患者，所以入组的大部分是III期、IV期初次手术之后有残留病灶的患者，其中包含大概60%的新辅助化疗的患者，对于新辅助化疗，一般选择年龄较大和肿瘤初始负荷较高的患者，因此，尼拉帕利PRIMA研究的关注点是针对有复发高危风险的患者，而PAOLA-1研究没有这样的限制，只要是有意向的初治患者，且符合入组条件都可以入组。
从生物标记物的角度来看，PRIMA研究中BRCA突变/HRD阳性患者疾病进展风险降低了60%，BRCAwt/HRD阳性患者疾病进展风险降低50％，PAOLA-1研究中，无论基因突变状态的整体人群疾病进展风险也降低了41%，基本上可以认为结果相似，但唯一的区别在于HRD阴性的患者，仅PRIMA研究显示此部分患者经尼拉帕利治疗后可以获益，PAOLA-1研究中，这部分患者没有获益。
在副作用方面，这两项研究也有所差异，PAOLA-1研究中三级以上的副作用发生率在57%左右，而PRIMA研究在70%左右，但从因副作用终止治疗的角度来看，PAOLA-1研究有20%的终止概率，是所有PARP抑制剂中最高的，相反，PRIMA研究仅有12%左右。不过可喜的是，在新的研究中三种PARP抑制剂均没有发生新发的副作用。
综上分析，在对患者用药时，需要对疗效、生物学特性、肿瘤负荷、复发风险以及药物的副作用等进行综合考虑。无论从什么角度来看，ESMO会议上新公布的这三项研究都为卵巢癌的治疗带来了更多希望，也在卵巢癌治疗的历史上画出了重重的一笔。
刘子玲教授总结：谢谢崔恒教授详细且精彩地解读了卵巢癌一线维持治疗三个临床试验研究，晚期卵巢癌的综合管理需要不断完善和发展，只有优化了全程管理，患者才能真正获益。实际上，NCCN指南与FIGO指南从2015年就提出了每位卵巢癌患者都应该进行BRCA基因检测，通过以上三位专家的分析，可以看出，无论对于哪个治疗阶段的晚期卵巢癌患者来说，BRCA/HRD基因检测在制定治疗策略、选择PARP抑制剂、评估预后等方面都具有较高的实践价值。
在国内，目前BRCA基因检测已经比较普遍，但是HRD（同源重组缺陷）的检测目前国内仍无统一检测方法，如何更好的使用生物标记物去指导临床仍然任重而道远。从现有数据来看，PARP抑制剂尼拉帕利无论BRCA/HRD状态均可明显获益，在“全病程”、“全人群”的卵巢癌应用管理方面应该更有优势，期待未来更多中国人群的数据，从而造福广大中国卵巢癌患者。
引申
【圆桌PAi】是卵巢癌e站最新推出的一档全新风格的妇瘤大咖圆桌讨论栏目，PAi源自“PARP抑制剂”的英文缩写，谐音同“派”，每期邀请3-4位国内外的妇科肿瘤诊疗、研究领域的著名专家，围绕卵巢癌诊疗的国际前沿、难点热点，通过全新的"谈论+互动"栏目模式，进行深入的解析、探讨，场景多变，嘉宾流动。旨在希望通过这种全新的学术交流模式，层层剖析卵巢癌学术要点，打破枯燥无味的学习模式，奉献给大家一份精彩学术大餐。
专家简介
