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2019年12月27日，再鼎医药的卵巢癌国家Ⅰ类新药——则乐（尼拉帕利）正式获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于经含铂化疗完全或部分缓解的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者的维持治疗。


这不仅为患者增加新的治疗选择，同时也为突破我国卵巢癌的治疗瓶颈带来了希望。则乐（尼拉帕利）在卵巢癌领域系列研究的开展为其临床应用奠定了坚实的基础，也是其相继在多国获批用于临床的根本依据，本文将系统呈现则乐（尼拉帕利）的研发历程，并梳理关键的临床研究，让大家更好地了解这一创新药物，从而应用其为患者带来更多的获益。


则乐（尼拉帕利）简介

 

则乐（尼拉帕利）是一种高效、高选择性的多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）1/2抑制剂，其可与PARP结合，抑制PARP从DNA-PARP复合物的解离，从而阻断后续的DNA修复过程，发挥抗肿瘤作用。


药代动力学研究显示，则乐（尼拉帕利）在体内的生物利用度高，达73%，半衰期为36个小时，每日只需一次口服。在代谢方面，则乐（尼拉帕利）在体内通过羧酸酯酶（carboxylesterases）代谢，与其他药物相互作用少，在与P450酶代谢的药物合并用药时，无需调整剂量。此外，则乐（尼拉帕利）还能够穿过P-糖蛋白高表达的血脑屏障进入脑组织，在脑组织中显示出较高的暴露量及良好的抑瘤效果。


则乐（尼拉帕利）的研发历程

2008~2013 则乐（尼拉帕利）的Ⅰ期临床试验开展，结果表明，则乐（尼拉帕利）在BRCA突变及野生型卵巢癌患者中具有良好的抗肿瘤活性。


2013/5 则乐（尼拉帕利）用于铂敏感复发性卵巢癌维持治疗的国际多中心III期研究——NOVA研究启动。


2016/4 则乐（尼拉帕利）用于晚期卵巢癌一线维持治疗的国际多中心研究——PRIMA研究启动。


2016/6 NOVA研究公布关键数据，则乐（尼拉帕利）可显著延长gBRCA突变和非gBRCA突变患者的中位无进展生存期（PFS），降低疾病进展风险。


2016/9 再鼎宣布和TESARO公司达成战略合作协议，再鼎医药获得则乐（尼拉帕利）在中国大陆、中国香港和中国澳门地区的授权许可。


2017/3 则乐（尼拉帕利）获美国食品药品管理局（FDA）批准上市，用于铂敏感复发性卵巢癌的维持治疗。


2017/9 再鼎在中国启动则乐（尼拉帕利）用于铂敏感复发性卵巢癌维持治疗的NORA研究。


2017/11 则乐（尼拉帕利）获得欧洲药品管理局批准，用于高级别浆液性铂敏感复发性卵巢癌的维持治疗。


2018/1 再鼎在中国启动Ⅰ期临床试验，探索则乐（尼拉帕利）在中国卵巢癌患者中的药代动力学及安全性特征。


2018/6 则乐（尼拉帕利）用于中国初治卵巢癌患者一线维持治疗的PRIME研究启动。


2018/10 则乐（尼拉帕利）在中国香港获批用于高级别浆液性铂敏感复发性卵巢癌的维持治疗。


2018/11 再鼎医药用于铂敏感复发性卵巢癌治疗的临床亟需的创新药则乐（尼拉帕利）（ZL-2306）获国家 “十三五”“重大新药创制”科技重大专项立项支持。


2019/9 PRIMA研究在2019年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布，则乐（尼拉帕利）用于晚期卵巢癌一线维持治疗可使总体人群的疾病进展及死亡风险降低38%，同时安全性耐受较好。


2019/10/24 美国FDA已批准尼拉帕利适应症的扩展用于治疗接受过3种或以上化疗的BRCA突变或者无BRCA突变，HRD阳性且铂敏感复发的晚期卵巢癌、输卵管癌或者原发性腹膜癌患者。


2019/12 则乐（尼拉帕利）获得NMPA批准用于经含铂化疗完全或部分缓解的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜卵巢癌成人患者的维持治疗。


       为“尼”而来，

经典研究开启生命新征程

 

QUADRA研究：则乐（尼拉帕利）用于多线化疗后的复发性卵巢癌患者


QUADRA研究是一项多中心、开放、单臂的Ⅱ期研究，共纳入463例既往接受过≥3线化疗的转移复发性、高级别浆液性（2或3级）上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者，评估了则乐（尼拉帕利）单药治疗的有效性与安全性。结果表明，在主要研究人群[同源重组缺陷（HRD）阳性、铂敏感、4或5线，n=47]中，总缓解率为28%，临床获益率为68%，中位缓解持续时间为9.4个月。此外，在铂敏感的患者中，BRCA突变者、HRD阳性者的客观缓解率（ORR）分别为39%和26%；在铂耐药或难治患者中，两组人群ORR分别为27%和10%。


NOVA研究：则乐（尼拉帕利）用于铂敏感复发性卵巢癌的二线维持治疗


该研究纳入553例复发性高级别浆液性卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌，且接受含铂化疗达到完全缓解或部分缓解的患者，探索了则乐（尼拉帕利）或安慰剂治疗的有效性与安全性。该研究首次在入组人群中包含了gBRCA突变人群、同源重组缺陷（HRD）阳性［非gBRCA突变］人群以及非gBRCA突变总人群（包含HRD阳性人群）三个队列。


研究结果显示，与安慰剂相比，则乐（尼拉帕利）治疗的各个亚组患者PFS及疾病进展风险均得到了显著改善，其中，gBRCA突变患者的PFS延长4倍达21个月，疾病进展风险降低73%；非gBRCA突变患者的中位PFS也延长超过2倍达9.3个月，疾病进展风险下降55%；gBRCA突变阴性但HRD阳性患者的PFS延长超过3倍达12.9个月，疾病进展风险降低62%（图1）。


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图1  NOVA研究不同亚组患者的PFS获益


NOVA研究结果使则乐（尼拉帕利）成为全球首个获批用于铂敏感复发卵巢癌患者的维持治疗、不论BRCA是否突变的PARP抑制剂。目前，NOVA研究在中国的姐妹研究NORA研究进行当中，这一研究结果将为则乐（尼拉帕利）在铂敏感复发性卵巢癌亚洲人群维持治疗中的应用提供数据支持。


PRIMA研究：则乐（尼拉帕利）用于初治卵巢癌患者的一线维持治疗


PRIMA研究共纳入728例新诊断、具有高复发风险的Ⅲ/Ⅳ期卵巢癌患者，探索了则乐（尼拉帕利）用于一线维持治疗的有效性及安全性。患者按2∶1将其分为两组，在以铂类为基础的化疗达到部分缓解或完全缓解后，分别接受则乐（尼拉帕利）（n=484）或安慰剂(n=244)治疗。


研究结果显示 ，在总体人群中，与安慰剂组相比，则乐（尼拉帕利）组患者的中位PFS显著延长5.6个月，疾病进展或死亡的风险降低38%，在同源重组缺陷（HRD）阳性患者中，则乐（尼拉帕利）的临床获益进一步增加，与安慰剂组相比，则乐（尼拉帕利）组的PFS延长11.5个月和疾病进展或死亡风险降低57%。研究进一步分析显示，不同患者亚组一线治疗后使用则乐（尼拉帕利）进行维持治疗均有显著临床获益，包括携带 BRCA 突变、HRD阳性的BRCA野生型及HRD阴性的患者，疾病进展风险分别显著降低60%、50%及32%（图2）。在安全性方面 ，PRIMA研究与则乐（尼拉帕利）既往的研究相似，安全可控，没有发现新的安全性信号。


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图2  PRIMA研究不同生物标志物亚组PFS获益


同样，评估则乐（尼拉帕利）用于一线含铂化疗有效的中国卵巢癌患者维持治疗有效性与安全性的PRIME研究正在开展当中，期待其结果为则乐（尼拉帕利）在我国患者一线维持治疗中的应用提供更好的数据支持。


中国医学科学院肿瘤医院妇瘤科主任吴令英教授表示：


卵巢癌是一种严重威胁妇女健康的恶性肿瘤，过去十年来五年生存率没有明显提升。除了铂敏感复发卵巢癌维持治疗，最近公布的PRIMA临床研究也显示则乐（尼拉帕利）作为单药维持治疗可以显著延长一线对铂类应答的卵巢癌患者的无进展生存期，在所有接受治疗的患者人群中，疾病进展及死亡风险降低了38%。在BRCA突变、HRD阳性、HRD阴性患者群体中，则乐（尼拉帕利）分别可以降低疾病进展或死亡风险60%、57%及32%。这一研究证明，则乐（尼拉帕利）成为首个无论生物标记物状态如何都可以显著改善患者无进展生存的PARP抑制剂，从而有望从根本上改变目前国内卵巢癌的治疗方式。


复旦大学肿瘤医院妇科肿瘤综合治疗首席专家吴小华教授表示：


则乐（尼拉帕利）在国内的获批，无论对于患者还是临床医生来说都是令人欣喜的佳音。一直以来，晚期复发卵巢癌患者的治疗选择非常有限。NOVA研究表明，则乐作为潜在同类最优的PARP抑制剂，拥有卓越的临床疗效、一天一次的给药方案、优越的药代动力学特性和穿越血脑屏障的能力，且无论患者BRCA突变和其他生物标志物的状态如何均能获益。