吴令英

中国医学科学院肿瘤医院


刚刚过去的2019年，卵巢癌领域收获颇丰，无论在手术或是药物治疗方面都取得了诸多进展，尤其是以尼拉帕利（则乐®）为代表的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂捷报频传，PRIMA研究在欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会公布了研究结果，随即引发了业界广泛关注，并被寄予了改写指南的厚望。因此，本文盘点了2019年卵巢癌治疗方面发表在几大重要期刊以及登上美国临床肿瘤学会（ASCO）和ESMO年会舞台的十大重要研究，并结合自身临床实践，分享诊疗经验，以期让广大读者更好地了解领域进展，为今后研究开展与临床实践夯实基础。


卵巢癌


手术治疗——减法大潮中冷静思考


初治手术

2019年2月《新英格兰医学杂志》（N Eng J Med）发表了LION研究结果，这项前瞻性、多中心、随机Ⅲ期临床研究将647例FIGO分期为ⅡB~Ⅳ期、可完全切除肉眼可见病灶、临床淋巴结阴性且无淋巴结清扫术禁忌证的上皮性卵巢癌患者，随机分为系统的盆腔和腹主动脉旁淋巴结清扫术或无淋巴结清扫术两组。结果显示，减瘤术达到R0切除且术前术中淋巴结未见异常的晚期卵巢癌患者，行盆腔和腹主动脉旁淋巴结清扫术无生存获益，且增加术后并发症。 


基于这一结果，美国国立癌症综合网络（NCCN）卵巢癌指南2019.V1版建议，手术应切除能够切除的肿大或可疑淋巴结，临床阴性的淋巴结不需要切除。


复发后二次减瘤术

GOG-0213研究将485例初次含铂化疗后达到完全缓解（CR）、铂敏感复发性卵巢癌患者，随机分为手术和非手术组。结果发现，与非手术组相比，手术组未延长患者总生存（OS）和无进展生存（PFS）期，这项全世界首次评估二次减瘤手术疗效的Ⅲ期临床研究结果已发表在11月的N Eng J Med。


研究者分析认为，首先，该研究纳入患者的肿瘤体积相对较小，同时患者对铂类药物敏感，两个因素协同可能减少了手术产生的独立效应；其次，多数患者接受了抗血管生成药物贝伐珠单抗治疗；最后，整个试验队列的中位OS期接近设计试验时所提出的预期值的3倍，很可能与临床治疗的改进和更有效疗法的出现相关。


然而，2017年ASCO年会报道的DESKTOPⅢ期研究结果显示，二次减瘤手术相较于单纯二线化疗有PFS获益，但该研究的OS结果尚未成熟。结合临床实践，在卵巢癌手术减法大潮中应冷静思考，特别是仍有争议的二次减瘤手术疗效，需强调针对不同患者进行个体化分析，从而使患者真正生存获益。


药物治疗——PARP抑制剂乘风破浪


2019年PARP抑制剂捷报频传，继2018年NOVA研究证实了尼拉帕利维持治疗可使所有铂敏感复发的卵巢癌患者生存获益，探索新诊断且高复发风险、晚期卵巢癌患者接受一线铂类化疗后，尼拉帕利维持治疗疗效的PRIMA研究再创佳绩，进一步奠定靶向治疗在卵巢癌领域的核心地位，被寄予改写NCCN 2020.V1版指南的厚望。同样，以AVANOVA2和QUADRA等研究为代表的多项PARP抑制剂在复发卵巢癌患者治疗方面的不断尝试，进一步巩固了其在后线治疗中的地位。


维持治疗尼拉帕利PRIMA研究可否改写指南？

今年ESMO年会上引发了业界广泛关注的PRIMA研究，共纳入了728例新诊断、具有高复发风险的Ⅲ/Ⅳ期卵巢癌患者，在以铂类为基础的化疗达到部分缓解（PR）或CR后，分别接受尼拉帕利或安慰剂治疗。


研究入组的患者特点明显：未纳入初始手术R0切除的患者，99.6%的Ⅲ期患者术后可见残余病变，35%为Ⅳ期患者，即均为高复发风险晚期患者；同时，入组患者不仅包括BRCA基因突变和野生型患者，也包括了同源重组缺陷（HRD）阳性和阴性的患者。


结果显示，在HRD阳性组，尼拉帕利较安慰剂组可显著延长患者的PFS期，其中，BRCA突变患者的中位PFS期为22.1个月对10.9个月，复发或死亡风险降低了 60%；HRD阳性、BRCA野生型中位PFS期为19.6个月对8.2个月，复发或死亡风险降低了50%。在HRD阴性组，尼拉帕利同样具有PFS 获益（8.1个月对5.4个月），降低复发或死亡风险32%（图）。


由此可见，尼拉帕利一线维持治疗可使所有初治晚期卵巢癌患者生存获益，因其显著的临床意义，研究结果同步发表在9月的N Eng J Med。

 

ESMO年会上另一项PARP抑制剂奥拉帕利联合贝伐珠单抗用于初治晚期卵巢癌维持治疗的PAOLA-1研究发现，HRD阳性组，双药联合较贝伐珠单抗单药PFS获益，但在HRD阴性或未知患者中，未显示出PFS获益。研究结果发表在2019年12月N Eng J Med。


VELIA研究在 ESMO年会公布的数据提示，veliparib序贯治疗（即同步联合化疗后单药维持治疗）可显著改善HRD阳性且BRCA突变患者的PFS，但HRD阳性且BRCA野生型和HRD阴性患者均无获益。

 

综上所述，在初治卵巢癌患者的维持治疗方面，HRD阳性患者可选择尼拉帕利单药或在贝伐珠单抗单药治疗基础上联合奥拉帕利治疗。值得注意的是，对于高复发风险晚期患者，尼拉帕利单药治疗临床获益明显，同时较双药联合治疗安全性更高；HRD阴性患者，尼拉帕利单药治疗仍可获益。回首PARP抑制剂在卵巢癌领域的探索之路，期待这项尼拉帕利PRIMA研究能够改写NCCN 2020.V1版指南，让我们拭目以待！


初治或复发后治疗 挑战经典，夯实基础

2019年5月发表在《柳叶 刀·肿 瘤 学 》（Lancet Oncol）杂志的 QUADRA 研究评估了尼拉帕利单药治疗≥3线化疗后转移或复发患者的有效性和安全性。结果显 示 ，主 要 研 究 人 群 中BRCA突变患者的总缓解率ORR为29%，HRD阳性患者为 15%，其中铂敏感患者，BRCA 突变和 HRD 阳性人群 的 ORR 分 别 为 39%和26%，而在铂耐药或难治患者中，两组人群的ORR分别为27%和10%。由此可见，无论铂敏感或铂耐药、BRCA突变患者均能从尼拉帕利单药治疗获益；除外BRCA突变状态，这一获益同样适用于HRD阳性患者。基于这一研究结果，美国食品和药物管理局（FDA）已批准尼拉帕利用于治疗接受过3种或以上化疗的BRCA突变或者无BRCA突变、HRD阳性且铂敏感复发的晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者。


另一项对比尼拉帕利联合贝伐珠单抗和尼拉帕利单药的AVANOVA2研究，探索了铂敏感患者复发后治疗模式。分层分析显示，在无化疗间期为6~12个月或＞12个月的患者中，双药联合较单药组可显著延长PFS期（6～12个月组，中位PFS期为11.3个月对2.2个月；＞12个月组，中位PFS期为13.1个月对6.1个月），这一优势在HRD阳性（中位PFS期为11.9个月对6.1个月）或阴性（中位PFS期为11.3个月对4.2个月）患者、BRCA野生型患者（中 位PFS期为11.3个月对4.2个月）中均可见。该研究登上了2019年ASCO年会的舞台并发表在10月Lancet Oncol杂志。因此，本中心在临床实践中，已开展这一双药联合治疗模式，并取得了不错的疗效，但是，对于多次化疗且一般状态不佳的患者，需谨慎考虑，联合用药可能加重骨髓抑制。同样在ASCO年会上报道的SOLO3研究发现，奥拉帕利较非铂单药化疗可显著改善所有铂敏感患者的ORR，和BRCA突变患者的PFS期。以上两项研究的不足之处在于，临床实践中对于铂敏感复发患者大多再次选择含铂化疗，但研究者均未设置含铂化疗的对照组。ASCO年会上另一项探讨了奥拉帕利对比医生选择化疗的CLIO研究，证实了奥拉帕利对比化疗治疗铂耐药患者的 ORR 和 PFS 无差异。


总而言之，对于铂敏感或铂耐药复发患者，在手术、化疗后，可根据HRD状态选择后续治疗方案。NCCN卵巢癌指南已推荐PARP抑制剂单药或尼拉帕利联合贝伐珠单抗用于≥2线或≥3线、BRCA 突变或 HRD 阳性复发患者，但其是否能替代化疗仍需更多临床研究数据支持。未来，将进一步探索PARP抑制剂单药或联合用药在卵巢癌中的应用。


初治治疗方面，2019年9月GOG-0218研究在美国《临床肿瘤学杂志》（J Clin Oncol）发表了最终OS数据，结果显示，贝伐珠单抗联合化疗治疗后单药维持治疗，可延长患者的PFS期，但OS无获益。