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1984年，Porter等首次报道促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）用于IVF-ET的控制性促排卵获得成功，自此之后GnRH-a降调节已成为促排卵的主流方向。临床实验证明，早卵泡期长效GnRH-a长方案的应用明显提高了临床妊娠率，但是其关键环节不易掌握，尤其在目前严峻的新冠病毒肺炎防疫期间，关键环节流程质量管理显得尤为重要。本文中，郑州大学第三附属医院生殖中心主任王兴玲教授从启动时机的选择、启动剂量的确定、促排卵过程中胚胎移植策略、扳机时机选择以及疫情期间如何进行患者管理几个方面同大家分享GnRH激动剂早卵泡期长效长方案应用经验。
1、早卵泡期长效长方案与经典黄体期长方案适用人群以及妊娠结局差异？
早卵泡期长效长方案是在早卵泡期（月经周期2-4天），肌注长效促性腺激素释放激素类似物（GnRH-a ，如曲普瑞林）3.75mg，用药后30-40天后，患者就诊行阴超及内分泌监测，达到降调标准后开始给予超促排卵的方案。适用于卵巢储备功能良好的正常反应和高反应不孕症患者，无论患者月经是否正常，均可在月经来潮的初期开始用药。
黄体中期长方案适用于月经周期规律及既往监测排卵正常的患者。于排卵后5~7天或月经周期第20天左右开始应用降调节药物，降调当月患者需采取避孕措施。可根据使用的GnRH-a制剂不同，分为：黄体中期长效长方案（适用于卵巢储备功能较好、卵泡同步性略差的患者）和黄体中期短效长方案（适用于卵巢储备功能较差、卵泡同步性较好的患者）。
两种方案均适用于卵巢储备功能基本正常的患者，其他适用人群有所差异，对于两种方案均适合的患者来说，妊娠成功率无统计学差异。
2、早卵泡期长效长方案应用过程中，正常反应人群以及高反应人群Gn启动的时机、种类选择以及剂量？
1) 启动时机：早卵泡期长效长方案，一般在降调30-40天开始启动。复查时需要检查垂体激素、卵泡大小及数据等，垂体激素达降调节标准，卵泡大小5mm左右，开始应用Gn。
2) 启动Gn剂量：启动剂量需要根据患者的年龄、抗苗勒氏管激素（AMH）、基础窦卵泡(AFC)、基础 FSH、BMI及体重综合决定。一般来说（1）<30岁者可用Gn87.5～150IU/天启动。若高反应患者（如PCOS 或 BMI≤20kg/m2），最小启动剂量 75-100IU；（2）30～35 岁者可用150～225IU/天启动；（3）≥35岁者可用225～300IU/天启动。若高反应患者，启动剂量酌情减少。
3) Gn用药选择：可根据病人实际情况及经济能力决定。为获得一定数量的优质卵子，一般Gn早期选择高纯度或基因重组的FSH，卵泡发育中晚期，根据情况适量添加HMG或重组LH，并定期监测卵泡发育和激素变化，指导调整药物用量。
3、如何更好的确定扳机时机？
对于早卵泡期长效长方案，我中心的扳机标准为：当1-3个卵泡直径≥20mm或≥50-60%的主导卵泡群径线≥16-18mm时，抽血查LH、E2、P水平，停用Gn，给予rHCG 250ug扳机。扳机后36-38h行阴超引导下穿刺取卵术。
4、应用早卵泡期长效长方案促排的患者，实验室胚胎培养过程中是否发现优胚率较低？如何加强实验室与临床的沟通以便更好的确定胚胎移植策略或是下周期的促排策略？
1)卵泡期长效长方案优势：临床上，子宫内膜容受性比较好；实验室胚胎培养过程卵子成熟度及优胚率均良好。
2)胚胎移植策略：D3胚胎，根据患者意愿和病情，一般移植1~2枚胚胎，D5囊胚，只能移植1枚；如果有足够的胚胎，常规建议单囊胚移植。特殊情况实验室医生会结合D3胚胎评级与临床医生沟通后共同决定。
3)取消移植：若获卵数≥20个，且患者有腹痛、腹胀、卵巢明显增大、腹水胸水等情况，为预防OHSS的进一步发展，建议取消新鲜周期移植。若HCG日E2＞10000ng/L(36700pmol/L），建议取消新鲜周期移植。若患者无明显症状，要求移植者，建议单囊胚移植。
4)无可利用胚胎者：对于新鲜周期无可利用胚胎的患者，实验室医生会及时通知临床医生，由临床医生递交疑难关爱门诊专家小组共同讨论，（专家小组由副主任医师及以上女科医生、男科医师、实验室医师和护理心理辅导人员组成），时间为每周一至周五下午，分析原因，并为患者制定下周期的促排策略。
5、应用早卵泡期长效长方案促排后的胚胎移植策略？（鲜胚or冻胚？D3胚胎orD5囊胚？）
1)判断是否移植：因早卵泡期长方案子宫内膜容受性良好，且为避免冷冻复苏过程对胚胎的操作，亦为减轻患者经济负担、缩短治疗周期，建议尽可能新鲜周期移植。如患者因“孕酮提前升高、预防OHSS、内膜因素等”原因需要取消新鲜周期移植者，则全胚冷冻后行冻胚移植术。
2)常规胚胎移植策略：新鲜周期一般移植D3胚胎2枚，或D5囊胚1枚；若正常受精胚胎≥8个，常规建议单囊胚移植；若正常受精＜8个，患者无OHSS倾向者，可以移植D3胚胎1~2枚。
3)单胚（囊）胎移植：对于瘢痕子宫（剖宫产、子宫肌瘤/腺肌瘤手术史、子宫憩室手术史、子宫畸形纠正）、先天性子宫畸形（单角子宫、单角-残角子宫、双角子宫、T型子宫、双子宫、子宫纵隔等）、宫颈机能不全、双胎中晚孕流产或早产史；严重宫腔粘连手术史；宫颈成形术或者宫颈部分切除术后；PGD/PGS；女性身高≤1.5米，体重≤40Kg或≥90Kg；常规建议移植1枚胚胎。若强烈要求移植2枚需要谈话签字，详细告知多胎相关风险，如若出现双胎，必须减胎。
6、疫情期间中心如何管理应用早卵泡期长效长方案的患者？
1) 疫情期间对于患者的处理：响应政府号召，加强网络宣教，开通多条网络咨询平台，根据病人情况，采取不同措施，在保证安全的前提下，为病人提供个性化的治疗方案，减少患者往返医院次数，并得到及时有效的治疗，减少患者损失。
2) 对卵泡期长方案已经启动降调节的病人：发挥基层联盟医院职能，要求病人就近就诊，利用微信、远程会诊平台，指导病人治疗。建议病人预约复诊前在当地先行超声及内分泌检查，将检查结果网上发送给主管医生或专家，给出诊疗意见：
A.延缓Gn启动时间：非疫区，卵巢功能正常，同步性较好，可延缓启动Gn时间，前期在当地复查B超，网上指导用药，至卵泡发育到取卵前水平，来院建病历，准备取卵。
B.再次使用GnRH-a：疫区病人，征求意见，建议再使用GnRH-a一支，一个月后复查。
C.取消周期：对一些抑制较重，或卵巢储备低下，卵泡不同步者，及短期内病人无法安全来院就诊的疫区病人，建议取消周期。
专家简介
王兴玲
郑州大学第三附属医院生殖中心主任；医学博士， 妇产科主任医师、教授，硕士生导师；河南省生殖医学分会及河南省医学遗传学分会副主委；河南医师协会生殖医学分会副会长；河南省妇幼保健协会生育保健专业委员会主任委员；国家人类辅助生殖技术专家库评审专家；中国妇幼保健协会生育保健专业委员会委员；中国妇幼健康研究会生殖内分泌专业委员会常委；中国医药教育协会生殖内分泌专业委员会常务委员；2010年河南省科技创新人才，河南省生殖医学重点学科、河南省生殖生育力保护国际联合实验室负责人；2009年做为访问学者赴美国国立卫生院（NIH）访问学习半年；1999年团队诞生第一例试管婴儿，历经20年，成功开展各项助孕技术，并取得了较高的临床妊娠率。近年来先后在国家级杂志上发表论文70余篇，获省科技进步二等奖2项、三等奖1项、新技术引进二等奖1项。
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DR-CN-000420 ，2020/03/04
