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一、高龄不孕相关概念
高龄不孕尚无标准定义，目前普遍接受的观点是年龄≥35 岁不能妊娠称高龄不孕。在临床工作中，对高龄不孕女性，不仅要做好助孕，还要注重知情选择，让这些女性对自身情况有充分的了解，进行孕前检查和保健，积极配合医生的治疗，从而提高受孕率，也有利于母婴预后。
二、高龄女性生殖生理特点
了解高龄女性的生殖生理特点有助于高龄不孕女性的助孕治疗。
1.卵巢储备功能下降
卵巢中的生殖细胞无法再生，生殖细胞数量决定生殖潜能和生育期限，随着年龄的增长，生殖细胞不断消耗，早在胎儿时期，妊娠20周左右，女性体内大约有600-700万卵原细胞，此后数目逐渐减少；青春期，总数降至30万个；生育期内，仅有400-500个成熟的卵母细胞排出，绝大部分卵母细胞凋亡或闭锁。高龄女性面临卵巢储备功能下降风险，主要表现为卵母细胞数量减少和质量下降，因此，高龄女性不孕发生率升高。
2.输卵管因素
随着年龄增长，盆腔炎症发生率升高，输卵管积水、阻塞等都是造成不孕的原因。
3.子宫因素
子宫肌瘤、子宫腺肌症、子宫内膜病变的发生率都随着年龄增长而升高，都会引起子宫内膜容受性下降，从而导致不孕，也会带来不良妊娠结局和妊娠并发症。
三、IVF-ET成为高龄不孕的重要选择
随着辅助生殖技术的发展，体外受精-胚胎移植成为高龄不孕女性助孕方式之一，临床上兼顾促排卵方案和子宫内膜容受性是临床医生所关注的，对于如何选择合适的个体化促排方案，要做好以下几步：
1.卵巢功能评估
卵巢储备功能评估是制定促排卵方案的基础，目前，临床上常见评估指标包括年龄、生化指标（基础性激素检查、AMH、INH-B等）、超声检查（卵巢体积、血流、窦卵泡计数）、卵巢刺激实验（CCCT、GAST）。
年龄：反映卵巢储备的重要指标，随着年龄增加，卵泡数减少、质量降低，一般认为，大于35岁的女性卵巢储备功能下降、对促性腺激素（Gn）的反应性下降、生育力下降。临床上，除了通过年龄，还需其他指标综合判断卵巢储备功能。
基础性激素检查：包括基础FSH、LH、E2、睾酮、催乳素和孕酮，一般在月经第2-3天抽血检测。首先，基础FSH是最常用指标，随着年龄增长而升高，通常认为FSH≤10IU/L处于正常范围；FSH＞10-15IU/L提示可能存在卵巢储备功能下降；其次，FSH/LH数值也是常用指标，在卵巢功能衰退过程中，FSH升高速度快于LH，一般正常情况下，FSH/LH＜2，如果FSH/LH≥3，提示卵巢储备功能下降；第三， 基础E2水平也是评估卵巢储备功能的指标，正常情况下，E2水平在早卵泡期较低，随着卵泡生长而升高，随着年龄增长和卵巢功能衰退，E2水平逐渐下降，最终呈现低雌激素状态，但在生育力下降的早期，E2往往正常或轻度升高，若E2＞80pg/mL预示卵巢储备功能下降。基础性激素检查异常举例如下图：
抗苗勒管激素（AMH）与抑制素B（INH-B）：AMH主要由小窦卵泡及窦前卵泡产生，月经周期中相对稳定，AMH 随年龄增加而下降, 至绝经前和绝经期几乎不能测到，作为卵巢储备功能的标志物，AMH能够更早、更准确的判断卵巢储备功能。INH-B是反映卵巢储备功能的标志物，随年龄增加，INH-B逐渐降低，与FSH呈负相关，在月经周期中会改变。因此，临床上应用AMH指标更多。
窦卵泡计数（AFC）：月经来潮第2-3天，超声观察到直径<10mm的小卵泡数，是评估卵巢储备最直观的指标，也是评估卵巢反应性的指标，优于FSH，与AMH评估相当，是评价卵巢储备与反应性的首选指标之一。
总之，高龄女性是卵巢储备下降的高发人群，主要卵巢储备特点可以概括如下：AMH和AFC 随年龄增长而降低或减少、基础FSH 水平随年龄增长而增加。
Int J Fertil Steril,2015,8(4):393-398
2.评估卵巢功能与制定促排卵方案
对卵巢储备功能的充分了解，有利于制定个体化促排卵方案，提高助孕成功率。在促排用药前，首先要对AFC和AMH进行评估，AFC＜5-7，AMH＜0.5-1.1ng/mL，考虑为可能存在卵巢低反应，根据患者特点选择相应方案；而AFC＞15、AMH＞3.5ng/mL，可能存在高反应，在治疗中要注意Gn用药剂量以及并发症的控制，预防卵巢过度刺激综合征。
四、高龄女性助孕策略
高龄不孕女性要做好孕前咨询与孕前体检，排除基础疾病，补充维生素、叶酸，改变不良生活习惯，远离不良环境，在最佳状态下准备妊娠。医患保持良好沟通，不仅有助于改善患者身体状况，还能提升医患之间的配合度，以便后期治疗方案顺利进行。
中国医师协会生殖医学专业委员会综合国内外大量研究提出以下观点：高龄女性要好孕前检查与咨询，以及营养准备等各方面工作，尽可能减少妊娠和分娩并发症；年龄>35岁，且连续6个月或者更短时间尝试妊娠失败者，建议进行积极评估和治疗；年龄>40岁的患者应立即进行积极评估和治疗。
1.卵巢储备减退（diminished ovarian reserve, DOR）：是指卵巢产生卵母细胞的能力减退，表现为卵母细胞质量下降或数量减少，同时伴有促性腺激素水平升高。评估指标包括AMH＜0.5-1.1ng/mL、月经D2-3双侧卵巢AFC＜5个、FSH 10-25IU/L。举例如下：
2.卵巢低反应（poor ovarian response, POR）：是卵巢对促排卵药物反应不良的病理性状态，表现为获卵数少、HCG日雌激素水平低、临床妊娠率低等。2011年，ESHRE制定了POR标准（满足其中两条即可诊断）：①高龄(≥40岁)或存在卵巢反应不良的其它危险因素; ②前次IVF周期卵巢低反应, 常规方案获卵数≤3个; ③卵巢储备下降(AFC<5-7个或AMH<0.5-1.1 µg/L)。造成POR因素包括年龄、手术史、盆腔粘连和肥胖等，所以在促排卵前保持合适的体重，BMI不超过30。
五、高龄女性促排卵方案
常规促排卵方案
1. GnRHa长方案：前次月经第21天（黄体中期）用GnRHa 0.1mg QD，一般降调14天，达到降调节标准（LH<5IU/L，E2<50pg/ml，子宫内膜厚度<5mm）后开始促排卵，继续用GnRHa维持降调节至HCG日。优点是可以预防早发内源性LH峰，使卵泡发育同步化。局限性是GnRHa可能诱导卵巢低反应状态，引起外源性Gn增加。因此，在用药过程中可能出现卵巢过度抑制的状态，这时可以考虑GnRHa减量或暂停。
2. GnRHa短方案、超短方案：主要原理是利用GnRHa的激发作用，一般在月经第2天使用激动剂，第3天开始用Gn促排卵。与长方案相比降调节时间短，在应用促排卵药物时就开始降调节。优点是垂体过度抑制减少，还激发内源性FSH分泌，因此Gn用量较少，但临床结局并不优于长方案。
3.早卵泡期长效GnRHa长方案：卵泡早期（月经第2-4天）给予GnRHa 3.75mg进行降调节，降调28-42天后根据FSH、LH、E2水平及卵泡大小给予Gn，至卵泡成熟时注射HCG，36h后取卵。优点是能有效降调、卵泡发育的同步化、改善子宫内膜容受性、降低盆腔中对胚胎产生毒性作用的炎症因子浓度、改善盆腔内环境。对于AMH<0.5ng/mL、年龄>40岁的患者，长效GnRHa可能会抑制卵巢功能，一般不考虑用此方案。
4.GnRH拮抗剂方案（GnRH-ant）：在月经D2-3开始使用FSH/HMG，GnD6-7起或卵泡直径达到13-14mm时开始加用拮抗剂直至HCG日。优点是无垂体抑制作用、能直接有效地抑制早发LH峰、避免了早卵泡期卵泡募集阶段内源性FSH和LH的抑制、卵泡发育的早期更接近于自然。该方案对子宫内膜和黄体功能的影响尚不明确，移植后加强黄体支持，以提高受孕成功率。
GnRHa长方案和GnRH-ant方案临床妊娠率没有明显差异，我们需要根据患者的卵巢功能进行个体化用药。
非常规促排卵方案
1.微刺激方案：月经D2-5天时，用克罗米芬（CC）50-100mg QD，5天、来曲唑 2.5-5.0mg QD，5天，加或者不加Gn促排卵。若出现LH升高，选择性添加GnRH拮抗剂，抑制LH峰。
2.黄体期促排卵方案：主要原理是孕激素可抑制LH峰。优质卵泡排卵后或孕酮水平上升后继续促排卵，然后取卵，促排卵可以应用HMG、LE、CC。排卵后1-3d，超声检查卵巢内有直径＜8mm的卵泡3个左右，可尝试黄体期促排卵，以便获卵更多。为了防止出血，必要时加孕激素，扳机时可以使用GnRHa或HCG，但此方案要全胚冷冻，不能鲜胚移植。适用于卵巢储备差或其他促排卵方法无法取得有效胚胎的患者。
3.高孕激素状态下促排卵方案（PPOS）：黄体期内源性的孕激素可以抑制LH峰，因此，卵巢储备差或其他促排卵方法无法取得有效胚胎的患者也可以利用外源性孕激素来抑制LH峰，进行控制性促排卵。具体方式是经周期第2-3天开始口服黄体酮，同时给予Gn，然后进行HCG扳机。口服黄体酮可以应用安宫黄体酮或地曲孕酮等。此方案也要全胚冷冻。
4.改良自然周期方案：自然周期因出现早发LH峰及提前排卵使周期取消率高，可以适时添加GnRH拮抗剂和外源性Gn可提高非刺激IVF周期的疗效。此种方式减少了提前排卵的发生率，改善和控制了Gn对卵泡发育的影响，高龄不孕女性在无其他方式选择情况下可以选择改良自然周期方案。
总之，高龄不孕患者选择促排方案是要注意以下三点，1.结合卵巢储备情况和可能出现卵巢低反应的情况选用不同的促排卵方案；2.微刺激方案可能会出现子宫内膜薄等情况，会影响内膜容受性，对胚胎植入产生不利影响，若行新鲜周期胚胎移植，不作为首选；3.黄体期促排方案和高孕激素状态下促排卵方案，不失为这类患者的一种选择，有机会获得良好胚胎，但要注意行全胚冷冻。
六、辅助药物添加
1.脱氢表雄酮（DHEA）：是一种雄激素，正常成年女性体内雄激素含量虽少，但在生殖内分泌方面却发挥着重要的调节作用。2000年发表在《Hum Reproduction》上的一项个案研究表明DHEA可以改善POR患者的卵巢反应性。雄激素能够作用于颗粒细胞、促进早期小窦卵泡的发育、增加窦前和窦卵泡数、增加卵泡募集、诱导颗粒细胞上FSH受体生成、增加颗粒细胞对FSH的敏感性、共同刺激卵泡生长。
2.辅酶Q10：是细胞内的脂溶性醌类化合物，辅酶 Q10 在线粒体氧化呼吸作用中，促进氧化磷酸化及能量载体 ATP 的生成，具有抗氧化、清除自由基、抗细胞凋亡、稳定细胞膜、提高机体免疫力，无明显副作用，20 岁左右达到高峰，随着年龄的增加而逐渐下降。在IVF助孕中，CoQ10可以改善卵巢低反应，增加获卵数受精率和优胚率。
3.生长激素（GH）：垂体前叶分泌的多肽类激素，能够促进卵泡发育、改善子宫内膜容受性。高龄女性是POR的高发人群，GH可以增加POR患者获卵数、减少Gn用量，但对临床妊娠率和活产率的影响目前还有争议。
一项对低反应者进行卵巢刺激的辅助治疗策略的meta分析（Human Reproduction Update,2020,26:247-263）显示，几乎所有辅助治疗方案实验组（包括睾酮、DHEA、来曲唑、克罗米芬、辅酶Q10、生长激素等）Gn总量都低于对照组；DHEA、辅酶Q10有利于改善妊娠结局；与克罗米芬联合的辅助治疗方案临床妊娠率最低，该方案使用的Gn总量最少，最经济，但也存在不良的临床结局（低临床妊娠率、低获卵数、低胚胎数、高周期取消率）。
综上所述，高龄不孕女性的数量逐渐增加，这些患者最终往往需要辅助生殖技术助孕，影响高龄女性成功率的重要因素是卵巢功能减退和卵巢低反应，因此，对卵巢功能的评估有利于制定个体化用药方案，以便改善促排卵结局。合适的预处理有助于改善卵巢反应性和妊娠结局。此外，在助孕前要一定要进行充分评估、做好孕前咨询与孕前检查。
【专家简介】杨晓葵，主任医师、教授，博士生导师。现任首都医科大学附属北京妇产医院生殖医学科副主任。临床和研究主攻方向：生殖内分泌和辅助生殖技术。承担国家重点研发计划“生殖健康及重大出生缺陷防控研究”子课题1项，主持国家自然科学基金面上项目4项、省部级课题4项、北京市医管中心重点专业项目“扬帆计划”1项，入选北京市医管中心“登峰”人才计划。
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