低分子肝素


一、妊娠期及哺乳期使用低分子肝素（LMWH）安全性


近年来，LMWH在妇产科及生殖领域的应用越来越广泛，尤其在某些RSA（反复自然流产）患者的治疗方面疗效肯定，在生殖医学领域如反复种植失败、反复生化妊娠治疗方面也取得了一定的进展。

 

1.LMWH的应用指征

 

VTE（静脉血栓栓塞症）的预防和治疗

①预防和治疗深静脉血栓及肺栓塞

②预防血液透析时血凝块的形成

③治疗不稳定型冠状动脉疾病

④预防与治疗手术有关的血栓形成

⑤治疗弥散性血管内凝血

⑥预防和治疗各种原因引起的PTS（血栓前状态）等

 

RSA的防治

①合并获得性PTS的RSA：APL（抗磷脂抗体）阳性（包括APS（抗磷脂综合征））等

②合并遗传性PTS的RSA

③合并自身免疫病的RSA

 

免疫调节及其他非抗凝益处

抑制APL产生的免疫反应；促进滋养细胞增殖、侵袭及分化；抑制滋养细胞凋亡；保护血管内皮；促进胎盘形成

①不明原因RSA

②RPF（反复种植失败）

③RBP（反复生化妊娠）

 

2.LMWH在VTE（静脉血栓栓塞）患者妊娠期和围产期的应用时机

 

妊娠期和围产期的抗凝治疗建议

对于妊娠第37周前的急性VTE，起始给予经体重校正的足剂量LMWH，每日一次或两次；维持治疗阶段继续给予足剂量LMWH，转换为每日两次；分娩开始时或计划分娩前24小时给予LMWH；阴道分娩后6-12小时或剖宫产后12-24小时恢复抗凝治疗，考虑改用华法林，持续抗凝治疗至少3个月，产后至少6周。

 

对于妊娠第37周后发生急性近端DVT（深静脉血栓形成）或PE（肺栓塞），起始给予经体重校正的足剂量LMWH，每日两次；维持治疗阶段于围产期换用APPT校正的普通肝素，按计划给药；计划分娩前6小时停止普通肝素或注射时单纯停止普通肝素或降低输注率，分娩后4-6小时或当出血缓解时使用LMWH，持续抗凝治疗至少3个月，产后至少6周。

 

对于产后急性VTE，起始给予经体重校正的足剂量LMWH，每日一次或两次；维持治疗阶段哺乳期妇女改用华法林，经过重叠期直至INR(国际标准化比值)在目标范围内，持续抗凝治疗至少3个月，产后至少6周。

 

RSA（反复自然流产）的治疗主要是根据病因进行针对性开展，LMWH在RSA患者治疗中可贯穿妊娠期始终。其使用可从早孕期/备孕期开始，有应用指征的患者可在血β-hCG诊断妊娠或者B超确定宫内妊娠后开始用药，可用药至产后6-12周或更长时间。APS、PTS及自身免疫疾病所致的RSA，使用LMWH治疗能明显提高再次妊娠的活产率，改善妊娠结局。

 

妊娠期或产后用药的安全性

药物可通过母体血流进胎盘进入胎儿体内，但某些药物会影响胎儿的正常发育，甚至造成先天畸形。特别是在妊娠早期，该时期是胚胎各器官和脏器的分化时期，药物致畸最容易在此阶段发生，如用药不当、剂量过大、用药时间过长，对孕妇、胎儿、新生儿均可产生不良影响。因此，在妊娠各期应合理选择用药，适时适量用药，提高妊娠期用药安全性警戒。

 

LMWH属于美国食品与药品管理局（FDA）认证的妊娠期B类药物（B类药物是指，动物实验数据表明对胚胎发育没有危害，但并没有进行设对照组的妊娠妇女研究，或动物实验数据表明对胚胎发育有不良影响，但在进行设对照组的妊娠妇女研究未能证明对胚胎有危害。仅在有明确指征时慎用。）。目前一致观点认为：妊娠期暴露预防或治疗剂量的LMWH对于母、胎是安全的。

 

LMWH具有高效抗凝作用，且不良反应小，安全性高。常见不良反应报告有出血、过敏、转氨酶升高、注射部位皮下淤血、瘀斑、瘙痒、荨麻疹等，但多数症状较轻，不影响治疗，罕见有超敏反应和HIT（肝素诱导的血小板减少症）的报道。对于有少量阴道出血的孕妇，应用LMWH并不增加阴道出血量；未见有骨质疏松性骨折发生和致畸的报道。同时，LMWH不能通过胎盘屏障，故不会增加胎儿出血事件的发生，LMWH也不分泌于乳汁中，因此，哺乳期使用LMWH也是安全的。

 

2019年一项最新研究证实：妊娠期和产褥期使用LMWH抗凝治疗有效且耐受性良好。指南及文献综述也指出妊娠期和产后应用LMWH的安全性均较好。此外，有研究显示，孕期使用LMWH对母体和胎儿安全性好，不良事件小，其常见的不良反应多数症状较轻，不影响治疗。还有研究指出，达肝素钠出血风险低，不良事件少，妊娠长期预防性使用不影响患者骨密度（BMD）。


二、妊娠期使用LMWH的监测


《低分子肝素防治自然流产中国专家共识》指出，妊娠期使用LMWH应进行监测。其监测主要集中在LMWH可能引起的出血事件、凝血功能以及肝肾功能是否受损等方面。尤其是对于体质量过高或过低、肾功能不全、有出血倾向等患者，应用常规剂量LMWH有可能因剂量不足影响疗效，或剂量相对过大增加出血风险。因此对于这些特殊人群使用LMWH需要加强安全性监测。

 

共识认为LMWH一般不需反复监测Xa因子，对于特殊人群需要加强安全性监测。具体为预防及治疗剂量的LMWH中无需常规监测抗Xa因子，极度肥胖或体重低于正常的患者建议监测凝血因子Xa活性，根据凝血因子Xa活性调整LMWH用量，避免剂量不足或过量。特殊人群需要加强安全性监测，包括：有出血倾向、体质量过高或过低的患者。

 

对于出血症状的监测，要观察用药过程中患者的症状，如鼻衄、牙龈出血、皮肤黏膜出血。对于凝血功能的检查，涉及到APTT（部分凝血活酶时间）、PT（凝血酶原时间）、血小板聚集率、D-2聚体、血栓弹力图，应至少每2-4周检查1次。对于肝肾功能的监测，肝肾功能损害者需减少剂量甚至暂停用药，当肌酐清除率<30mL/min，建议选择相对分子质量较大的LMWH，同时定期监测抗凝血因子Xa活性，应至少每1-2月检查1次。这其中，对植入MHV（机械人工心脏瓣膜）的孕妇监测抗Xa因子活性尤为重要。

 

合并PTS的RSA患者应同步监测PTS相关指标，常用于检测PTS的指标包括凝血相关检查如凝血酶时间（TT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶原时间（PT）、纤维蛋白原及D-二聚体，相关自身抗体如抗心磷脂抗体（ACA）、抗β2糖蛋白1（β2GP1）抗体、狼疮抗凝物（LA）、同型半胱氨酸（Hcy）。有条件的医疗机构还可以进行蛋白C、蛋白S、Ⅻ因子、抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）等血栓前状态标志物的检测。

 

由于LMWH对血小板聚集影响小，临床上很少需要监测血小板数值，罕见可能引起HIT。HIT一般出现在给药后5-21天，建议用药1周、2周检测血小板计数，如检测到血小板数量较给药前下降>1/3，要警惕HIT的可能。

 

LMWH疗程结束后也应对产妇进行监测和评估，在每个疗程结束后接受B型超声产检及相关血液化验，评估产妇以下指标：血脂水平、凝血功能、血栓是否形成、血压、产妇超声心动图、胎心率、羊水指数、产妇围产期并发症、新生儿疾病的发生情况等。在临床实践中，使用LMWH后反映高凝或纤溶降低的血液学指标有所改善，各项检查提示胎儿发育正常、脐带血流动力学正常或胎盘功能正常等可作为LMWH治疗有效的初步证据。


三、LMWH的不良反应处理


LMWH对母体的不良反应较少见，常见的有出血、过敏、血小板减少、转氨酶升高及骨质疏松等，大致分为以下几类：

 

1.皮下注射部位损害

表现为皮肤瘀斑、针眼渗血、血肿、硬结、坏死等。可能的原因有：适应证或用量掌握不良；注射方法不正确；注射部位和间距不当；按压的力度及时间差异。

 

应对方式：注意适应证，用药剂量个体化；正确选择注射部位；掌握注射深度与角度；皮褶顶部垂直进针、缓慢注射；适当加压和规律轮换间隔注射；不需处理（除非皮肤坏死）或局部冷、热敷。

 

2.出血倾向

发生率为1.5%-20%，表现为鼻血、牙龈出血、阴道出血、血尿、便血、腹腔内或腹膜后出血、其他穿刺部位（椎管等）、手术部位出血、颅内出血等。对于产后出血，分娩前至少停药12小时可以有效预防产后出血。对此，应注意监测出血征象，如抗Xa因子、血小板（计数、聚集功能）以及其他凝血指标（APTT、TT、PT、INR、D-二聚体）。

 

应对方式：减量或停药；止血、对症治疗；补充全血/血浆；鱼精蛋白。

 

3.肝功能异常

表现为ALT、AST升高（2%-5%），或伴ALP、LDH升高。发生机制尚不明确，可能与药物主要在肝脏代谢和补体介导免疫攻击有关。注意与其他药物的协同作用，如孕酮，可能增加对肝功能的损害。因此使用时要注意监测肝功能，可使用护肝药，必要时减药或停药。

 

4.骨质疏松

一项动物研究指出，UFH降低骨形成和增加骨吸收，LMWH只降低骨质形成，骨质丢失更少(Rajgopal R Thromb Res, 2008)。一项多中心多民族随机试验指出，孕期长期应用预防量LMWH与骨矿密度显著降低无相关关系(Le Templier G. Curr Opin Pulm Med, 2008)。相关系统回顾显示，LMWH导致骨质疏松骨折的风险显著低于UFH，但是缺乏良好设计的大型临床研究结果的支持，尚不能得出安全的结论(Lefkou E Lupus. 2010)。另有一项研究指出，应用LMWH的患者骨丢失与妊娠相关的生理性骨质丢失之间无显著差异(Khalifa P Therapie, 2013)。对于其预防，可在使用肝素期间应每天补充1-2g钙和1500U的vitD(Deruelle P Curr Opin Obstet Gynecol, 2007)。

 

5.血小板减少症

免疫介导的HIT发生率为1-3%，非免疫介导的HAT发生率近10%。对其处理可使用磺达肝素替代，出现HIT时应当停药。

 

6.过敏反应及其他

发生率低，可能表现为局部或全身过敏反应，如斑疹、丘疹、伴轻度瘙痒。可通过停药、换药、抗过敏、对症治疗来应对。此外，还要注意过敏性结膜炎与高血钾患者的处理。

 

7.减量或停药指征

部分学者认为D-二聚体降至0.3-0.4mg/L，APTT延长>1.5倍，血小板低于原值的30-50%严重过敏与出血可作为LMWH减量或停药的指征。


四、总结


LMWH属于妊娠期B类药物，妊娠期及哺乳期使用较为安全，对于有出血倾向、体质量过高或过低的特殊人群，需要抗Xa因子监测，尤其是植入MHV的孕妇。用药过程中，要注意对不良反应的监测及处理，认识减药/停药的指征，疗程结束后也应对产妇进行监测和评估，确保其生命健康与安全。


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【专家简介】张建平，教授，主任医师，博士生导师，中山大学孙逸仙纪念医院妇产科副主任、产科主任，兼任世界中医药学会联合会围产医学专业委员会会长、中华妇产科学会产科学组成员、中国优生科学学会常务理事，还担任中华产科急诊电子杂志副主编、中华妇产科杂志等十余本杂志编委。主要研究领域为生殖免疫学和围产医学，尤其致力于复发性流产、试管婴儿多次失败及不明原因不孕的研究和诊疗工作。


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