张绍芬

1.妇产科在线：张教授您好，非常感谢您能接受妇产科在线的专访。GnRH-a广泛应用于子宫肌瘤、子宫内膜异位症、子宫腺肌症等疾病治疗，但随着GnRH-a带来的雌激素降低以及骨流失等问题逐渐被认识，反向添加疗法得以应用。请您为我们分享下，对处于骨密度增加特殊时期的青少年内异症患者，在应用GnRH-a时，应该采用怎样的策略？是否可以采用反加疗法？


张绍芬教授：青少年内异症患者正处于骨密度增加的特殊时期，达到满意的的库存骨量，将使其受益终身。采用反加疗法对处于该特殊时期的青少年内异症患者可以取得较好的效果。


（1）一线治疗：复方口服避孕药（COC）

Laufer MR 指出大多数青少年子宫内膜异位症患者的主要治疗手段是连续或周期使用雌、孕激素（复方口服避孕药） 。


（2）二线治疗：GnRH-a 联合反加疗法（Add-back therapy）

对仍然存在疼痛症状的患者，GnRH-a同时进行反加治疗可以有效缓解症状。


由于青少年处于骨密度增加的特殊时期，应用GnRH-a应特别慎重。骨量丢失与一些副反应问题可以通过反加疗法避免。


长期使用GnRH-a会导致低E2引起的围绝经期症状（如潮热出汗等）以及骨丢失所致的骨质疏松，使患者不愿意或不能长期接受GnRH-a治疗。根据“雌二醇治疗窗”，促使内异灶生长的雌二醇浓度大于稳定骨密度所需浓度。反向添加疗法基于不同组织对雌激素敏感性不一致的特性，将雌激素水平维持在既不刺激异位内膜生长又不引起围绝经症状和骨丢失的水平，可明显缓解低E2引起的围绝经期症状和骨丢失，延长GnRH-a的治疗时间。反向添加药物中的雌激素剂量不能过高，否则引起内膜增生出血、疼痛等而影响GnRH-a治疗效果。因此雌激素剂量应取得平衡，既能改善症状，又不引起骨量丢失。一般认为，此“雌二醇治疗窗”的阈值应为：E2水平146-183pmol/L （40-50 pg/mL） 。详见 《2015中国子宫内膜异位症指南 》  中华妇产科杂志2015,50（3）161~169。


（3）监测骨密度变化                         

对于长期应用GnRH-a及反加疗法的青少年内异症患者，初期6~8个月的治疗后仍应严密检测骨密度变化，直到16岁后大约每两年检查一次。青少年正处于骨密度增加时期，还没有达到骨峰值，等达到骨峰值以后，经历一段平台期后，到更年期骨密度又会逐渐下降。所以在青少年骨发育达到骨峰值之前，我们要尽量让骨密度得到满意的发展，而不是去抑制青少年骨密度增加，这对青少年内异症患者将来预防骨质疏松等合并症有很大的影响。青少年处于骨密度增加的特殊时期，应用GnRH-a应特别慎重，如特殊情况必须应用时需联合反加疗法，特别是小于16岁的女性。


2、妇产科在线：在反加方案中，除了T孕激素或雌激素的应用，非甾体类药物的添加也是一个方面。请您为我们讲解下非甾体类药物添加的适用范围以及注意事项有哪些？


张绍芬教授：非甾体类药物添加的应用主要是以下方面。


（1）抗骨松类药  

GnRH-a联合应用双磷酸盐类、降钙素、钙与维生素D等，可显著抑制骨丢失，但不能解除低雌激素导致的绝经症状。双磷酸盐类在骨骼中沉积时间久，可能缓慢释放的时间较长。其释放的化合物对胎儿的影响不明，因而用于还需生育的内异症患者仍持谨慎态度。抗骨松类药适用范围为中度内异症程度伴有骨质疏松症或低骨量的患者，绝经症状一般不严重。


（2） 中药

相比单用GnRH-a，已有研究证实，与治疗更年期症状的中药联合应用，可显著降低潮热、睡眠障碍及阴道干涩发生率，如坤泰胶囊。也有研究证实其可以减少骨量丢失。GnRH-a联合中药治疗的适用范围为中度内异症程度的患者，伴有绝经症状。应用期间应关注骨量的变化。出现骨质疏松症或低骨量，需及时调整药物。


3、妇产科在线：GnRH-a反加方案目前应用的情况如何？对骨流失有怎样的作用？


张绍芬教授：有临床研究证实，GnRH-a与雌孕激素反加疗法可以很好地缓解疼痛、降低骨丢失，有更好的生活质量。对于反复疼痛患者的长期治疗有更好的安全性。虽然使用较高剂量的雌二醇反加对防止骨丢失更有利，但是内异症疼痛症状可能会加重。因此雌激素剂量应取得平衡，既能改善内异症症状，又能保护骨量。


（1）我们的随机对照临床研究

结合IMS关于HRT的建议：①建议使用最低有效剂量；②选择天然与接近天然的雌、孕激素类型。我们随机对照的临床研究证明，使用低剂量反加药物也能达到较理想的窗口阈值。研究采用: Goserelin反加组（联合应用戊酸雌二醇0.5mg/d+地屈孕酮5mg/d口服）与单用Goserelin进行比较。结果证实本研究的反加方案疗效是肯定、安全的。研究显示反加治疗组：不增加治疗期间子宫出血天数及出血量；治疗末内膜厚度、停经与月经恢复时间与单用GnRHa相似；改善患者疼痛方面，疗效与单用GnRHa相似；较单用GnRHa组患者有更好的生活质量；缓解单用GnRHa所致潮热 、出汗等更年期症状；防止骨密度降低，减少骨量丢失。（详见：张绍芬,等. GnRHa与戊酸雌二醇及地屈孕酮反加治疗子宫内膜异位症的临床疗效与安全性 中华妇产科杂志 2010,45(4): 247-251）


由于戊酸雌二醇与地屈孕酮均为目前广泛应用于生殖领域的药物，因此用于有妊娠需求的女性是适合的。在以上报道的研究中，两组均有数例患者疗程结束后观察月经未来潮，实际上是第一次恢复排卵时便受孕了。反加组每日2种药物各1/2片剂量口服，自注射第一针开始连续服用至疗程结束的最末一针之后的28天，此后停药。视病情，一般使用3~6针为一疗程。每针注射的间隔时间为28天。


（2）《2015中国子宫内膜异位症指南》关于反向添加方案的推荐：


A) 雌孕激素方案：

  • 雌孕激素连续联合应用：戊酸雌二醇0.5-1.5mg/d或结合雌激素0.3-0.45mg/d或每日释放25-50μg的雌二醇贴片或雌二醇凝胶1.25g/d经皮涂抹；

  • 孕激素多采用地屈孕酮5mg/d或醋酸甲羟孕酮2-4mg/d；

  • 也可采用复方制剂雌二醇屈螺酮片，每日1片。

B)单用孕激素方案：每日醋酸炔诺酮1.25-2.5mg

C) 连续应用替勃龙：推荐1.25-2.5mg/d


（3） 反向添加注意事项：

何时开始反向添加尚无定论；应用反向添加可以延长GnRH-a使用时间。治疗剂量应个体化，有条件应监测雌激素水平。国外文献基本都是与GnRH-a（长效）同时进行反加治疗，可以用1-2年甚至更长时间。


（4）明确GnRH-a治疗时需重点预防骨丢失对象：


A) 疗程大于3一6个月者。

B ) 病情反复，需要重复长期治疗者。

C ) 伴有低骨量或骨质疏松症而必须应用GnRH-a治疗者，从一开始即应添加治疗。

D）青少年处于骨密度增加的特殊时期，应用GnRH-a应特别慎重。一线治疗是连续或周期使用雌、孕激素(coc)。如必须应用GnRH-a需联合反加疗法


【专家简介】张绍芬，复旦大学附属妇产科医院主任医师，教授，博士生导师。中华医学会妇产科分会绝经学组前副组长，现绝经学组顾问。上海医学会妇产科分会绝经学组顾问，国际绝经学会官方杂志《Climacteric》中文版副主编。中国健康教育中心、卫生部新闻宣传中心专家咨询委员会专家。主要研究领域为子宫内膜异位症、生殖内分泌疾病及妇产科疑难杂症。两项内异症研究分获上海市科技进步三等奖（第一完成人)及复旦大学科技成果奖，复旦大学巾帼建功创新奖、复旦大学华藏奖教金、医院有突出贡献奖，2017年9月获中国医师协会第六届妇产科好医生-林巧稚杯奖。


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