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长久以来，学界对子痫前期的定义存在相当的争议，尽管近年来国内外指南对子痫前期的定义进行了更新，但临床医生对指南和证据的解读各有不同。近日，《英国妇产科杂志》（BJOG）发表的一项最新研究提示，与严格的子痫前期定义相比，宽泛的定义可以更好地识别出不良妊娠结局的女性。
一. CHIPS分析：比较严格或宽泛的子痫前期定义识别不良结局的效果
这项最新分析纳入了CHIPS研究中的987例孕期高血压患者，979例单胎妊娠女性有完整的基线数据，其中731例合并慢性高血压，248例患妊娠期高血压，探讨了严格或宽泛的子痫前期定义是否可以识别出不良结局风险更高的女性。
严格的子痫前期定义是在高血压基础上仅根据新发蛋白尿判断，即尿试纸检测≥2+、24小时尿样中蛋白≥0.3 g/d或随机尿样中尿蛋白/肌酐比≥30 mg/mmol（0.26 mg/mg）。
宽泛的定义则包含了高血压、蛋白尿、孕妇症状、体征或异常实验室检查的多种排列和组合。孕妇的症状包括头痛、视觉障碍、持续的右上腹或上腹痛、严重的恶心或呕吐、胸痛或呼吸困难；孕妇的体征包括惊厥、胎盘早剥或肺水肿；孕妇的异常实验室检查包括天冬氨酸、丙氨酸转氨酶或乳酸脱氢酶升高，血小板计数<100×109/L或血清肌酐>2.26 mg/d。
研究确定的不良结局包括围产期结局（如CHIPS主要结局、出生体重<第10百分位数、早产<孕34周或<37周），以及孕产妇结局（严重孕产妇并发症、严重高血压、产前住院）。
结果显示，在979例患者人群中，280例（28.6%）进展为严格定义的子痫前期，471例（48.1%）进展为宽泛定义的子痫前期。对不良围产期和孕产妇结局的预测，与严格的子痫前期定义相比，宽泛定义的敏感性明显更高（62%~79% vs. 36%~50%），但特异性较低（53%~65% vs. 72%~82%），诊断比值比（DOR）也较高。
图1. 不同子痫前期定义与不良妊娠结局。图中A组指子痫前期严格定义组，B~F组指不同组合的宽泛定义组。
此外，特异性的小变化对阳性预测值影响不大（46.4% vs. 44.6%），敏感性改善则显著提高了阴性预测值（81.5% vs. 75.1%）。
分层分析也得出了相似的结果。在宽泛定义中增加胎盘-胎儿指标，如死胎或新生儿出生体重<第10百分位数，则可以提高敏感性（74%~87%）。
这项最新分析提示，与子痫前期的严格定义相比，宽泛的定义可以更好地区分子痫前期的病例与非病例，更好地识别出现那些不良妊娠结局的女性。不过，应在前瞻性临床研究中验证以上结果，确保对更多子痫前期女性的监测和干预可以改善临床结局，费用合理，并且与女性的价值观一致。
二. 关于子痫前期的定义演变
妊娠期高血压、子痫前期和子痫是以高血压和蛋白尿为主要表现的妊娠期特有疾病，发病率在4%~8%。在我国，子痫前期仍然是导致孕妇、胎儿和新生儿发病及死亡风险增高的主要原因。但关于子痫前期的定义，一直存在较大争议。
早些年曾经将高血压、蛋白尿和水肿作为子痫前期的三大主症，随后去除了水肿指标，蛋白尿保留下来，蛋白尿成为与高血压同等重要的子痫前期诊断指标之一。近年来，随着临床和研究工作的发展，国内外基于现有认识强调，子痫前期是以高血压为基本表现的疾病，在妊娠20周后孕妇出现高血压并存在任何一种器官或系统受累及，包括心、肺、肝、肾等重要器官，也包括血液系统、消化系统、神经系统的异常改变，还包括胎盘-胎儿受到累及等，都可以诊断子痫前期。
1.我国指南定义
2015年中华医学会妇产科学分会妊娠期高血压疾病学组发布了妊娠期高血压疾病诊治指南。本次子痫前期的定义修订把蛋白尿作为非必要条件，使子痫前期定义的外延进一步扩大，包含了无蛋白尿的部分子痫前期患者，它对子痫前期的定义如下表所示。
另外，血压和（或）尿蛋白水平持续升高，发生母体器官功能受损或胎盘-胎儿并发症，是子痫前期病情向重度发展的表现。
从我国指南的定义可以看出，蛋白尿不是诊断子痫前期的限定指标，诊断子痫前期是在高血压基础上并发任何一种器官或系统受累及的表现。有蛋白尿可以做出诊断，没有蛋白尿，只要有高血压，并有其他器官或系统累及，也可以诊断子痫前期。这是对诊断范畴的扩展。由于不同发病背景和个体异质性的影响，孕妇表现的各系统或器官受累及可以不平行，多以单器官受累，也可以多器官受累。
此外，在慢性高血压并发子痫前期的标准中，蛋白尿仍是判定有无子痫前期的标准。孕20周前无蛋白尿，孕20周后出现，尿蛋白≥0.3 g/24h或随机尿中蛋白≥1+；或孕20周前有蛋白尿，孕20周后尿蛋白量明显增加，考虑慢性高血压并发子痫前期。此外，无蛋白尿，但出现血压进一步升高以及重度子痫前期诊断标准中的任何一项表现，也要考虑慢性高血压并发子痫前期。
2.美国指南定义
2019年美国妇产科医师协会（ACOG）发布了妊娠期高血压和子痫前期管理指南。指南对妊娠期高血压定义为妊娠20周后新发的收缩压和/或舒张压≥140/90 mmHg，两次血压测量至少间隔4小时，产后血压可恢复正常。当妊娠期高血压出现蛋白尿或器官损害时，诊断为子痫前期。新指南对子痫前期的诊断标准如下。
从上表可以看出，2019版ACOG指南中子痫前期的诊断标准与2013版指南、2015版中华医学会妊娠期高血压疾病指南基本一致，仅有小部分修订。首先，新指南强调了重视临床症状，包括可能因门静脉周围或局灶性坏死、肝细胞水肿或胆道系统扩张所引起的持续性右上腹或中上腹疼痛，而这些病理改变往往并不伴有实验室指标的异常。
同时，指南也提出要谨慎看待临床症状，尤其是头痛作为严重表现的诊断依据，往往是非特异性的。因此，在仅仅只有头痛症状但其他证据缺乏的情况下，诊断子痫前期需要慎重。其次，尿蛋白仍然作为重要但非必要的诊断依据。由于尿蛋白1+的假阳性率高达71%，即使是3+的尿蛋白，假阳性率亦有7%，故指南将尿蛋白诊断标准更正为随机尿中蛋白定性需大于2+。
另外，指南还提示，当孕20周前出现了类似子痫前期的临床表现，需警惕血栓形成性血小板减少性紫癜（TTP）、溶血尿毒症、滋养细胞疾病、肾脏疾病以及自身免疫性疾病等。
三. 小结
综上所示，蛋白尿仍然是不可忽视的客观指标，与其他系统受累及的临床指标一样，是诊断子痫前期的重要指标之一，但不应是子痫前期的限定诊断条件。伴随着对子痫前期多因素发病、多系统受累及的认识提升，蛋白尿是肾脏受累及的表现之一，与存在肾脏系统的受累和孕妇合并的基础疾病有关。蛋白尿可以是子痫前期的首发临床表现，也可以在子痫后出现，也可以见到无蛋白尿的子痫前期和子痫。
另外值得一提的是，近年的研究提示，如果在子痫前期的定义中纳入血管生成标记物、子宫胎盘功能障碍等指标，对不良结局的预测可能会更加准确。不过，采用更加宽泛的定义是否会带来更好的预后，还有待观察。
参考文献
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