前沿进展丨郭艺红团队：冻融囊胚移植，流产组织染色体异常率较低

在早期妊娠丢失的流产组织中50%存在染色体异常。随着胚胎冷冻和囊胚培养技术在辅助生殖技术（ART）中的广泛应用，其有效性和安全性也得到了广泛关注，尤其是其对ART助孕妊娠早期胚胎发育过程的影响，更多的研究是基于对妊娠结局的分析。针对ART助孕患者流产组织染色体异常与ART中卵裂期胚胎及囊胚冷冻的关联性，目前鲜有报道。

近日，郑州大学第一附属医院郭艺红教授团队发表在《人类生殖》（Human Reproduction）杂志上的一项最新研究提示，采用ART后，冷冻囊胚移植流产组织中的染色体异常发生率较低。

第一次探讨胚胎移植策略与胚胎染色体异常的关系

在这项最新研究中，郭艺红教授团队针对720例体外受精/卵胞浆内单精子显微注射（IVF/ICSI）助孕妊娠后的早期流产组织，进行了基于单核苷酸多态性微阵列（SNP-array）染色体核型分析的回顾性研究。分析发现，427例患者存在流产组织的染色体异常。

通过对流产组织染色体异常的因素筛选和分析，结果表明，移植不同胚胎（新鲜卵裂期胚胎、新鲜囊胚、冷冻卵裂期胚胎、冷冻囊胚）后，流产组织中染色体异常发生率约在33.7%~66.7%。冷冻胚胎移植与流产组织中染色体异常发生较低之间显著相关。

其中，在年龄≥35岁的高龄女性中，冷冻囊胚移植组流产组织染色体异常发生率较低。在35岁以下的低龄女性中，冻融移植周期中流产组织染色体异常发生率较新鲜胚胎组低。

另外，研究发现，染色体三体占所有染色体异常类型的近30%，且多见于16、22号染色体三体。

图1. 影响IVF/ICSI助孕患者流产组织染色体异常的因素分析。

如图1所示，与既往研究结果一致，高龄、卵裂期胚胎移植是流产组织染色体异常发生率增高的相关因素。值得关注的是，校正混杂因素后发现，采用冻融周期移植与流产组织染色体异常较低之间显著相关。

图2. 比较4种胚胎移植策略中染色体异常的年龄相关变化。

图3. 不同染色体三体发生的分布。

与囊胚期胚胎相比，染色体非整倍体和双链DNA断裂在卵裂期胚胎中更为常见。既往研究表明，D2~D3的胚胎修复DNA损伤、纠正细胞周期错误的调节能力较弱，进而导致染色体异常的概率较大；部分非整倍性卵裂期胚胎在体外培养中未能达到囊胚期。尽管如此，仍有部分染色体异常胚胎能在移植后在宫腔内种植并到达妊娠。在年轻（＜36岁）女性中，卵裂期胚胎与囊胚中染色体异常的发生率分别为39%和20%；而在高龄（≥36岁）女性中，卵裂期胚胎与囊胚中染色体异常的发生率分别为59%和35%。

机制分析与探讨

与新鲜胚胎移植周期相比，解冻周期子宫内膜的容受能力相对更好，可能因为子宫内膜过度雌激素暴露引起新鲜周期子宫内膜组织的结构和基因表达改变。既往研究表明，功能良好的子宫内膜可以区分并通过选择不容受异常胚胎，导致非整倍体胚胎的植入减少。因此，我们推测，解冻周期中的子宫内膜可降低胚胎植入质量不佳的可能性，从而降低染色体异常流产的发生率。但尚需进行进一步的研究，以揭示不同的移植周期中子宫内膜对胚胎选择可能涉及的潜在机制。

另外，尽管ART对表观基因组和不良妊娠结局仍存在争议，但胚胎体外培养过程中存在的一些表观遗传学改变对该研究同样不能忽视。已有研究表明，新鲜和冷冻周期胚胎移植妊娠后，胎盘组织DNA甲基化水平存在差异，而着丝粒部位DNA甲基化可能与染色体的稳定性有一定关联性。

综上，既往研究从提高子宫内膜的容受性、提高胚胎的着床率和活产率角度，来评价冻胚周期和新鲜周期移植的优劣，而该研究从减少染色体异常流产的角度出发，解读了冷冻囊胚移植在临床应用中的潜在作用，具有一定新颖性。目前的研究，针对胚胎冷冻保存的安全性评判，虽然无法得出明确的结论，但对其潜在机制的探索和临床咨询仍有一定的价值。

专家简介

郭艺红，医学博士，主任医师，教授，博士生导师，现任郑州大学第一附属医院生殖与遗传专科医院副院长，兼任国家辅助生殖技术专家库成员、国家健康科普首批专家库成员、中国医药教育协会生殖内分泌专业委员会副主任委员、中国医师协会生殖医学专业委员会委员、河南省医学会生殖医学分会副主任委员、河南省医师协会生殖医学分会副会长、中华医学会生殖医学分会管理与伦理学组委员、中国优生科学协会生殖道疾病诊治分会委员。

担任《中华生殖与避孕杂志》、《郑州大学学报医学版》、《生殖医学杂志》编委及特约审稿人，主持国家自然科学基金面上项目及省部级课题多项，获省级科技进步二等奖5项，其中两项为第一主持人，以第一作者或通讯作者发表领域内权威期刊SCI论文20余篇。

参考文献

Jing Li, Fuli Zhang, Bo Sun, et al. Lower chromosomal abnormality frequencies in miscarried conceptuses from frozen blastocyst transfers in ART. Human Reproduction. 2020.