WCE 2021丨致力于内异症诊治，维护女性生殖健康——复旦大学附属妇产科医院子宫内膜异位性疾病团队介绍

子宫内膜异位性疾病给育龄期妇女带了很大痛苦，造成极大困扰。这种疾病主要包括子宫内膜异位症和子宫腺肌症，前者指子宫内膜组织生长在子宫以外的部位，后者指子宫内膜组织生长在子宫肌层内，均为育龄期妇女常见的多发性疾病。医学研究发现，其发病率有逐年升高且年轻化的趋势，在普通人群中患病率高达5%~20%；而且，80%的患者有痛经及各种盆腔疼痛，50%的患者合并不孕，子宫腺肌症常会引起月经过多，从而严重影响育龄期妇女的生活质量和工作效率。

内异症是一种良性疾病，但其侵袭、播散等生物学行为却和恶性肿瘤类似。内异症病灶可以生长在身体的任何部位，最常见于卵巢、盆腔、腹壁切口、肠道、泌尿系统、肺部等。由于各种治疗手段均有一定的缺陷，治疗后复发率高，也使得内异症成为一种较为难治的疾病。

尽管早在1860年奥地利病理学家Karl von Rokitansky医生已首次观察到内异症病灶，而且20世纪70年代以后，有关内异症的研究论文连篇累牍，不断问世，但迄今为止，内异症发病机制仍然不明，病理生理不清。因此，子宫内膜异位性疾病一直被视为“谜一样的疾病”。加拿大医生威廉·奥斯勒爵士明确指出：“谁懂得内异症，谁就懂了妇科。”

近年来，欧美妇产科学界愈加重视子宫内膜异位性疾病。意大利、澳大利亚等国议会通过议案，增加内异症/子宫腺肌症的研究经费。国际上，已将每年3月定为“国际内异症认知月”（Endometriosis Awareness Month），而该月第三或第四个周六则定为“世界子宫内膜异位症日”。

在多年医疗经验和科学研究的基础上，复旦大学附属妇产科医院于2010年组建了具有红房子特色的子宫内膜异位性疾病团队。

该团队充分利用了红房子医院的优秀平台和丰富的病例资源，由在内异症/子宫腺肌症领域具有深厚的临床经验和基础研究造诣的专家郭孙伟教授和刘惜时教授领衔，由内异症/子宫腺肌症具有丰富临床实践和研究成果的多位专家、教授及拥有硕士、博士学位的医生组成。

在医院领导的关怀下，在国家自然科学基金委、上海市科委的支持下，经过十多年努力，团队在内异症/子宫腺肌症临床和科研上都达到国际领先水平，在妇产科重要领域提升了中国学者在国际医学界的学术地位。

◆首席科学家：郭孙伟教授

复旦大学附属妇产科医院特聘教授、复旦大学生化系特聘教授、博导，美国密歇根州立大学人类医学院兼职教授、上海市女性生殖内分泌相关疾病重点实验室常务副主任，上海医学会妇产科学分会内异症学组顾问；

亚洲子宫内异症和子宫腺肌症协会理事（创建人）、主席（2017-2018），世界子宫内膜异位症协会理事（2011-），子宫内膜异位症及子宫疾病协会（SEUD）理事（2015-)，世界卫生组织（WHO）生殖卫生及研究专家工作组成员（2012-)；

历任Human Reproduction副主编、Reproductive Sciences 副主编、Gynecology and Minimally Invasive Therapy副主编、Recent Patents in Biomarker副主编，现任Human Reproduction Update副主编、Obstetric and Gynecological Investigation副主编、Journal of Endometriosis and Pelvic Pain Disorders副主编；

曾任Bayer及Merck制药公司咨询顾问，现为日本Chugai制药公司和美国BioHaven制药公司咨询顾问；曾任奥地利、比利时、英国和加拿大政府及私人基金会的标书评审专家。

郭孙伟教授在国际SCI 杂志发表200多篇学术论文，总引用数达12000多次；h-指数为50；与国外专家合撰英文书籍章节共9章。2014年3月，被ExpertScape网站评为全世界十大Top Specialists in Endometriosis 之一；2014~2019年，连续6年被爱思唯尔列为中国医学领域高被引学者；2007年起，成为Faculty 1000 Medicine成员。

Expertscape网站分析评价了2010~2020年子宫内膜异位症领域专家的研究水平，郭孙伟教授排名位于全球前万分之四（0.042%）。在2020年中国发布的《全国妇产科专家国际论文学术影响力百强》榜单排名中，他名列全国第二。

◆团队引领者：刘惜时教授

复旦大学附属妇产科医院主任医师、教授、博士生导师，曾任妇科主任15年，现任上海医学会妇产科学分会内异症学组组长、复旦大学附属妇产科医院妇科指导。

刘惜时教授多年致力于宫颈癌和内异症/子宫腺肌症的临床诊治及临床基础研究，引领宫颈癌根治术各种术式包括腹腔镜、机器人宫颈癌根治术的探索和推广，并进行保留生育功能的宫颈癌治疗，同时对年轻患者实施阴道延长术，以改善患者术后的性生活质量。

在内异症领域，刘惜时教授善于将内异症/子宫腺肌症的基础科研应用于临床的诊断和治疗，通过深部内异症的新型手术，如Shaving手术、子宫腺肌症保宫手术，保留器官的完整性，减少手术并发症。在Expertscape网站的子宫内膜异位症领域专家研究水平排名中，刘惜时教授位居全球前千分之二（0.17%）。

朱晓勇：医学博士、主任医师、教授、博士生导师，复旦大学附属妇产科医院副院长、中国医师协会子宫内膜异位症专委会委员。主要研究方向：内异症免疫微环境调控、铁代谢通路与异位子宫内膜生存。曾获上海市“银蛇奖”。

易晓芳：主任医师、博士生导师，现任复旦大学附属妇产科医院普妇科主任、上海医学会妇产科学分会子宫内膜异位症学组副组长。曾在美国亚利桑那大学访问学习2年。主要研究方向：深部浸润型内异症的临床和基础研究，细胞外囊泡、免疫细胞及细胞因子白介素在内异症中的作用。

丁鼎：主任医师、医学博士、上海市中西医结合学会妇产科分会委员、上海医学会妇产科学分会子宫内膜异位症学组成员。曾作为访问学者，先后于2012年在美国密歇根大学、2019年在日本鸟取大学医学院深造。主要研究方向：血小板在内异症中的作用及弹性超声与纤维化的关系。

团队骨干

蒋红元：主任医师、上海医学会妇产科学分会子宫内膜异位症学组成员，擅长内异症的手术治疗。

聂姬婵：副主任医师、医学硕士、硕士生导师，曾入选上海市卫生系统优青计划和复旦大学十大医务青年。主要研究方向：子宫腺肌症的表观遗传学调控。

龙琦琦：副主任医师、医学博士、上海医学会妇产科学分会子宫内膜异位症学组成员。主要研究方向：应激在内异症发展中的作用。

肖凤仪：主治医师、医学博士。主要研究方向：免疫细胞在内异症中的作用。

郑韵熹：主治医师，医学博士，主要研究方向：内异症的临床治疗。

胡文婷：主治医师，医学硕士，主要研究方向：复发性流产、不孕不育临床治疗及其基础研究。

尹博：住院医师、医学博士。主要研究方向：丰富环境对内异症的影响。

严丁旻：住院医师、医学硕士、在职博士研究生。主要研究方向：内异症病灶和神经的交互对话及深部内异症动物模型。

曹芸蕾：住院医师、医学博士。主要研究方向：中性粒细胞在内异症发生发展中的作用机制。

魏春燕：住院医师，医学博士，主要研究方向：内异症及母胎免疫相关基础研究。

刘玉凯：住院医师，医学硕士，主要研究方向：内异症免疫学发病机制及铁代谢相关研究。

本院每年均收治大量来自全国各地的内异症患者，平均每年完成内异症相关手术约2500台，其中内膜样囊肿手术约1300台，子宫腺肌症手术约1000台，深部内异症手术约200台。这些手术类型包括腔镜下各种复杂性深部内异症病灶切除术、保留子宫的腺肌症病灶切除术、腹腔镜下巨大腺肌症全子宫切除术、卵巢内膜样囊肿剥除术等。最近，团队还开始应用弹性超声诊断腺肌症及内异症，以指导选择最佳治疗方案。

团队组建了涵盖妇科-大肠外科-泌尿外科-放射科-生殖医学科在内的MDT综合治疗团队，为每个深部内异症患者制定“个体化”治疗方案，术后对患者实施长期随访管理。

对于内异症合并不孕的患者，团队与辅助生殖团队密切合作，为解决内异症患者的生育问题提供全面的解决方案。

内异症团队成立至今11年，在郭孙伟教授和刘惜时教授的带领下，围绕内异症/子宫腺肌症的发生机制、病理生理、复发、疼痛和经量过多的机制等课题，从事大量与临床相关的科学研究，开创多个内异症科研先河，在国际相关领域达到领先水平。

一、最先提出内异症是“表观遗传学疾病”，为研发新的内异症药物提供方向

团队在国际医学界最先提出内异症可能是一种“表观遗传学疾病”，并报道了内异症中的第一个表观遗传学异常。这些研究发现赖氨酸特异性脱甲基酶（LSD1）基因和蛋白、EZH2及其相关的PRC2蛋白组在内异症中的表达升高。基于这一理论，提出内异症可能通过药物纠正其表观遗传异常来治疗，DNA甲基化标记物也可用于诊断和判断预后。同时，团队最先报告了丙戊酸钠（一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂）用于临床治疗难治性子宫腺肌症并取得一定疗效。

二、率先建立内异症术后复发预测模型，为内异症术后的管理提供科学依据

团队研究发现，NF-κB与PR-B之间作用的失平衡是内异症发生和复发的机制之一，环氧合酶-2（COX-2）在内异症的炎症和增殖中起着重要作用，而SLIT2/ROBO1 则是介导血管生成的关键基因。因此，识别出NF-κB、PR-B及SLIT2/ROBO1 等几种可用于判别复发的生物学标记物，进而建立复发风险评估体系，用于识别出手术后易复发的高危患者，其灵敏度和特异性分别可达86%和87%。这就足以弥补传统分期的缺陷，提高临床复发的预测率，为内异症术后的管理提供科学依据。

三、揭示内异症病灶形成及发展的自然史，以帮助临床早期干预

团队研究发现，血小板、应激、免疫细胞、铁代谢、神经在内异症的发生发展过程中均起重要作用。活化的血小板在内异症病灶中可能通过转化生长因子（TGF）-β1的释放，诱导TGF-β/Smad信号通路，促进上皮-间质转化（EMT）和成纤维细胞向肌成纤维细胞转化（FMT），诱导平滑肌化生（SMM），最终引起病灶的纤维化。

各种慢性应激能激活肾上腺素能信号通路，促进血管生成，最终促进内异症病灶的进展。M2a型巨噬细胞、NK细胞、调节性T细胞均参与内异症/子宫腺肌症病灶发展的调控。异位子宫内膜间质细胞通过改变相关分子的表达水平，同时调控自身生物学行为并诱导形成内异灶免疫耐受微环境；另外，还通过改变细胞铁代谢水平，使得间质细胞自身与免疫细胞能共存于铁蓄积、过氧化应激的极端环境中。

团队还首次报道了神经和病灶之间存在交互对话，即病灶可以分泌多种因子促进感觉神经生长，而感觉神经可通过分泌感觉神经递质P物质（SP）和降钙素基因相关肽（CGRP）促进内异症病灶的发生发展。

在上述研究的基础上，团队首次提出了内异症/子宫腺肌症病灶是一种反复损伤、反复修复的伤口（ReTIAR）假说。病灶细胞的身份是动态变化的，多种因素共同作用，促进病灶的发展和纤维化；随着病灶的进展，纤维化程度逐渐加重，导致药物治疗困难。这也在细胞生物学层面揭示了内异症/子宫腺肌症病灶发展的自然史，据此给出内异症是进展性疾病的证据，需要早期干预。

四、将病灶纤维化与弹性超声结合，应用于临床诊治

团队总结出了内异症病灶进展的特点——纤维化为终点，以此来判断疾病进展的程度。基于这一理论，近年团队开创性地将弹性超声应用于内异症的诊断，以提高诊断肌腺症及深部内异症的准确率，尤其可以发现普通B超无法诊断的隐匿病灶，对一些症状严重患者的诊断率因此大为提高，并可望为选取腺肌症及深部内异症的最佳治疗方案提供科学依据。

五、开展针对深部内异症的基础和临床研究

应用团队的ReTIAR假说可以发现，深部内异症病灶和卵巢内异症病灶相比，两者均经历过相同的细胞生物学过程，但两者所处的微环境不同，前者因而有更多的纤维化。团队通过小鼠和细胞学实验，证明感觉神经可通过释放某些因子，加速促进病灶的纤维化，从而产生深部内异症样的病灶，而NK1R拮抗剂可以改善腹腔粘连和纤维化形成，可能具有治疗作用。这为临床干预深部内异症病灶的进展，提供一种新的思路。

六、创建多种内异症动物模型

（1）建立深部内异症小鼠模型

根据神经和病灶的交互对话理论，团队建立世界上第一种深部内异症的小鼠模型，为今后的深部内异症研究提供一种经济、方便的动物模型。

（2）建立宫腔损伤导致腺肌症的小鼠模型

团队还根据宫腔手术增加腺肌症风险的大量临床流行病学证据，提出子宫内膜-肌层界面的破坏（EMID）可以增加腺肌症风险的假说，又在动物模型中，通过人为的机械或电凝热损伤，模拟宫腔手术，成功建立第一种有流行病学证据支持的子宫腺肌症小鼠模型，并提出可以通过围术期干预，降低腺肌症发病风险。

（3）建立内异症手术复发的小鼠模型

团队还模拟临床的实际情况，建立内异症手术中播散及残留导致复发的小鼠模型，以进一步研究围术期干预预防复发。

七、创新性地研究多种内异症治疗药物

基于内异症是一种表观遗传疾病的理论，郭孙伟教授首次发现曲古菌素/丙戊酸钠等组蛋白去乙酰化酶抑制剂可以明显抑制异位内膜的生长，且对抑制内异症模型小鼠病灶生长和缓解热痛觉过敏有效。并据此将丙戊酸钠在临床上用于治疗腺肌症，并取得可喜的结果。团队还开展了中药提取物治疗内异症的研究，如穿心莲内酯滴丸治疗腺肌症患者疼痛、灯盏乙素和丹参酮等几种活血化瘀的中药成分治疗内异症/腺肌症等，为开发副作用小、疗效高的非激素类治疗内异症药物带来新的希望。

一、获奖

刘惜时教授、郭孙伟教授的研究《子宫内膜异位症中NF-κB/PR-B失平衡机制的研究及其临床转化应用》，获得2014年中华医学科技奖三等奖、上海医学科技奖二等奖。

刘惜时教授在2019年美国生殖年会上获“内异症组最佳基础研究奖”。

二、专利

刘惜时教授、郭孙伟教授申请获得发明专利一项《一种用于子宫内膜异位症疾病的检测试剂》。

三、课题

近年来，团队成员共主持国家自然科学基金资助项目11项，其中重点项目1项。主持上海市课题5项，其中郭孙伟教授主持的《弹性超声诊断子宫内膜异位症及子宫腺肌症》2020年获促进市级医院临床技能与临床创新三年行动计划重大临床疑难疾病研究项目资助。

四、论文和专著

近5年，团队成员以第一作者/通讯作者发表内异症相关论文80篇。其中，影响因子最高的是郭孙伟教授2019年发表在Nature Reviews Endocrinology杂志的评论，影响因子达16.28。徐丛剑教授和郭孙伟教授共同主编专著《子宫内膜异位症》第二版，刘惜时教授和孙晓溪教授担任副主编。2021年初，第三版的编写工作开始，仍由徐丛剑教授和郭孙伟教授共同主编，刘惜时教授、孙晓溪教授和易晓芳教授担任副主编。

五、人才培养

多年来，刘惜时教授坚持继续教育推广工作，连续11年举办内异症国家级继续教育学习班。团队培养博士研究生近30名，硕士研究生40余名。

六、学术影响力

（1）郭孙伟教授在2014年至2019年，连续6年被爱思唯尔(Elsevier)评选为中国医学领域高被引学者。

（2）Expertscape网站分析评价2010-2020年子宫内膜异位症领域专家的研究水平，郭孙伟教授排名全球前0.042%，跻身世界前十五。刘惜时教授也排名全球前0.17%。

（3）在2020年中国妇产科领域国际学术影响力排名中，郭孙伟教授位居全国第二。

（4）世界内异症大会（WCE）是内异症学界最高级别的国际学术论坛，每3年举办一次，先后在澳大利亚、法国、巴西、加拿大等国成功举行13届。2011年，郭孙伟教授应邀做大会特邀报告，成为第一位在WCE上做特邀报告的亚洲国家学者。此后，每届WCE会议上都有郭孙伟教授的大会报告。

（5）2009年，在郭孙伟教授倡议下，联合亚洲其他4位同行，共同发起举办亚洲子宫内膜异位症大会（ACE），并决定每两年召开一次。2010年10月，首届ACE大会在上海成功举行。随后，ACE在土耳其、韩国、约旦、日本、伊朗、中国台湾、泰国等多个国家和地区相继举办8届。在每届ACE大会上，团队都有成员发表专题报告或进行学术交流，获得其他国家或地区的同行好评。2012年，由郭孙伟教授提议成立亚洲子宫内膜异位症及子宫腺肌症协会（ASEA），他本人在2017-2018年获选担任第三届主席。

（6）郭孙伟教授应邀在美国哈佛大学、芝加哥大学、英国牛津大学、爱丁堡大学、芬兰赫尔辛基大学、日本鸟取大学、日本北海道大学、莫斯科州立大学、台湾成功大学、埃及Sohag大学、波多黎各Ponce医学院以及50多个科研机构讲学，多次在国际专业大会上做特邀演讲或主题报告。他还曾担任美国国立卫生研究所（NIH）、英国Wellcome基金会及Wellbeing of Women基金会、新加坡A*Star、奥地利科学基金(Austrian Science Fund，FWF) 、比利时Fund for Scientific Research (FNRS)，比利时鲁汶天主教大学、加拿大政府New Frontiers Research Fund及加拿大PSI 基金会的标书评审者。

（7）2017年，刘惜时教授带领团队成员受邀到泰国巴真进行手术交流，向泰国医学界演示高难度的腺肌症子宫切除手术和腹腔镜下深部内异症病灶切除手术，受到该国同行的高度称道。她的手术团队接待日本鸟取大学医学院、以色列海法Carmel医学中心、法国巴黎笛卡尔大学的妇产科医生到本院现场观摩和学习。

（8）团队的其他成员参加世界内异症大会、欧洲内异症大会、SEUD大会、AAGL年会、美国生殖医学大会、日本妇产科腔镜协会年会等国际会议并做学术报告，与来自各国各地的专家和学者广泛交流，充分展示中国内异症领域学者的研究水平和出色成果。

一、发起主办ACE，组建ASEA

2009年，郭孙伟教授应邀访问日本鸟取大学期间，倡议并与亚洲其他4位同行商议，成立亚洲地区的子宫内膜异症大会交流平台。中国、日本、韩国、土耳其及中国台湾地区的5位学者一致认为，为增进亚洲地区子宫内膜异位症研究人员和临床医生的相互了解，掌握最新研究成果, 深入讨论内异症的发病机制及最新的诊断和治疗，应该召开亚洲子宫内膜异位症大会（Asian Conference on Endometriosis, ACE），并决定自2010年起每两年举行一次ACE。

2010年 10月15日，首届亚洲子宫内膜异位症大会在上海举行，这是首度由本院举办的国际医学会议，大会主题是：“更好的研究，更好的生活”（Better research, Better life），以对应于同年在上海举行的世博会主题（Better City, Better life）。

郭孙伟教授和土耳其的Kutay Biberoglu教授、日本的Tasuku Harada 教授、韩国的Young Min Choi教授、中国台湾的蔡少正教授以及国内著名专家郎景和、张信美、徐丛剑、黄荷凤、华克勤、李大金、刘惜时教授等作学术报告。此外，日本、韩国和中国学者还举行“日本/韩国/中国的内异症研究”的专题演讲。

本届大会的成功举办，为国内外学者搭建起一个相互学习的平台，彼此分享科研成果，交流临床诊治经验，更好地为亚洲及全球的广大妇女服务。

2012年，经郭孙伟教授提议，ACE成员成立亚洲子宫内膜异位症及子宫腺肌症协会（ASEA）。这是亚洲第一个专注于内异症和腺肌症的医学专业组织。

2012年以后，又有约旦、伊朗、泰国、斯里兰卡、俄罗斯、菲律宾、印度尼西亚、新加坡、以色列等国参与ACE。迄今为止，ACE相继在中国、土耳其、韩国、约旦、日本、伊朗、台湾、泰国等多个国家和地区成功举行。

ACE已经改为每年一次，预定将继续在斯里兰卡、俄罗斯、菲律宾、印度尼西亚、以色列、新加坡等国举办。

二、成功主办WCE

世界子宫内膜异位症学会（WES）总部位于英国，是一个专注于内异症/子宫腺肌症研究、临床实践、教育和宣传，并且致力改善内异症/腺肌症患者管理和生活质量的国际专业组织。世界子宫内膜异位症大会（WCE），即由世界子宫内膜异位症学会（WES）与一些全球合作伙伴联合举办，每3年一次，已在法国、英国、美国、巴西、澳大利亚、加拿大等地成功召开13届。大会旨在为内异症、腺肌症和相关疾病的教育、宣传、临床护理和研究方面推进循证标准和创新，以改善所有受影响的妇女及其家庭的生活。中国学者曾在2005年努力争取2008年WCE的主办权，惜未成功。

随着在亚洲的影响力扩大，团队将目光投向更大的国际舞台。2014年，郭孙伟教授带领团队成功地击败新西兰、德国、丹麦等3个发达国家，获得具有“内异症奥运会”之称的2020年世界子宫内膜异位症大会的主办权。这是该会第二次在亚洲地区举行。

从2017年起，大会筹备工作如火如荼地展开，团队为此完成大量的前期准备。遗憾的是，由于新冠疫情的影响，2020年的世界内异症大会先是改期改地点，最后改在线上于今年3月6日~10日举行，仍是郭孙伟教授和徐丛剑教授担任大会共同主席。这是大会首度由中国学者担任主席。

此次大会有659名参会者，来自58个国家，参会者中，中国学者达76人，是参与人数最多的国家。大会有主旨和特邀发言17场（其中中国学者两位），口头交流发言97个，壁报展示127个，这是真正意义上的一个“世界”内异症大会。

本文由复旦大学附属妇产科医院子宫内膜异位症优秀团队整理撰写。

撰稿及审核：龙琦琦、刘惜时、郭孙伟、易晓芳.