美国妇科肿瘤学会（SGO）2021年会于3月19日至25日以线上会议的形式召开。作为全球妇科肿瘤领域的盛会，SGO年会汇聚了妇科肿瘤学领域的顶尖专家和学者，展示妇科肿瘤领域最新的研究进展及最佳的临床实践。


卵巢癌、子宫内膜癌是女性生殖系统的常见恶性肿瘤，北京大学人民医院王建六教授妇科肿瘤团队全程关注SGO 2021年会卵巢癌、子宫内膜癌研究方面的最新进展，精心筛选出会议上公布的重要临床研究，形成3个系列报道，与广大读者分享。


撰稿：邓浩、董阳阳、郝娟、梁斯晨、王益勤、赵路阳、左鹏（按姓氏拼音排序）

审核：王建六

单位：北京大学人民医院妇产科

 

一. 子宫内膜上皮内瘤变患者不需常规淋巴结取样

 

目的


前哨淋巴结（SLN）绘图已成为子宫内膜癌分期手术中的一种标准方法，而其在子宫内膜上皮内瘤变（EIN）中的作用尚不明确。本研究旨在探索可以预测子宫内膜上皮内瘤变伴发子宫内膜癌的术前特征，进而筛选出在子宫切除时需行淋巴结活检的适应人群。

 

方法


纳入2010年到2020年术前诊断为EIN，且接受手术治疗（微创或开放式子宫切除术+/-附件手术和+/-淋巴结切除术）的患者。

  

结果


在492例术前诊断EIN的患者中，378例行子宫切除术，术后病理显示275例（73%）为EIN或无残留病变，103例（27%）诊断子宫内膜癌。年龄、种族、合并高血压与子宫内膜癌显著相关。另外，术后病理诊断子宫内膜癌的患者，其术前中位子宫内膜厚度（14 mm）明显高于EIN组（11 mm）。


若术前子宫内膜厚度以15 mm为切点值，术前子宫内膜厚度≥15 mm的患者发生子宫内膜癌的风险是术前子宫内膜厚度<15 mm者的1.77倍。若术前子宫内膜厚度以20 mm为切点值，术前子宫内膜厚度≥20 mm者最终诊断子宫内膜癌的风险是子宫内膜厚度＜20 mm者的1.97倍。共有5例（1.3%）被诊断为IB期（>50%肌层侵犯），30例（8%）患者的肿瘤直径>2 cm，1例（0.3%）组织学分级为3级，3例（0.8%）淋巴管间隙浸润（LVSI+）。在这个队列中，只有10例（3%）的患者在手术时基于术中因素（包括冰冻切片）接受了淋巴结活检。

 

结论


在此大样本研究中，术前诊断EIN的患者中，27%的患者最终诊断子宫内膜癌，但很少患者存在淋巴结转移的高危病理因素，达到需行淋巴结切除标准的患者更少。子宫内膜厚度可能是预测EIN伴发子宫内膜癌的有用术前指标，可以考虑作为EIN患者行前哨淋巴结绘图的指标，但尚需开展前瞻性研究。

 

二. 子宫内膜不典型增生女性前哨淋巴结示踪的应用和成果

 

目的


子宫内膜不典型增生（CAH）患者并发子宫内膜癌的风险很高。然而，考虑到淋巴结清扫术（LND）的并发症，CAH患者既往没有接受过淋巴结评估。对于发现患有隐匿性子宫内膜癌的患者来说，缺乏淋巴结状况的数据是一大临床挑战。引入子宫内膜癌前哨淋巴结（SLN）示踪可减少淋巴结评估的并发症，但对SLN示踪在CAH女性中的应用和结果知之甚少。本研究调查了在接受子宫切除术的CAH患者中SLN示踪技术的开展情况、并发症和费用。

 

方法


对2012-2018年在Premier Healthcare数据库中接受子宫切除术的CAH患者进行检查。子宫内膜癌患者被排除在外。淋巴结切除的方式包括SLN示踪、LND或无淋巴结评估。

   

结果


在10266例接受子宫切除术的CAH患者中，620例（6.0%）有SLN示踪，38例（5.2%）有LND，9108例（88.7%）无淋巴结评估。在研究期间，SLN示踪由2012年的0.8%上升至2018年的14.0%（17.5倍），而LND则由5.7%上升至6.4%（1.1倍）。


SLN示踪组并发症发生率为5.2%，LND组为6.9%，未进行淋巴结评估组为6.8%（P=0.28）。两组在个体并发症、输血需求和围术期死亡率方面没有差异。接受SLN示踪（9673美元）和LND（9754美元）女性的中位住院费用显著高于未接受淋巴结评估的女性（8435美元）。当按子宫切除途径分层时，SLN示踪在行腹腔镜子宫切除术的患者中费用显著增加，但在行机器人辅助手术的患者中费用无显著增加。

 

结论


SLN示踪技术在子宫内膜不典型增生的女性中正在迅速开展。SLN示踪与围术期并发症或死亡增加不相关，但显著增加了住院费用。

 

三. 普通妇科医生和妇科肿瘤医生行子宫切除术治疗子宫内膜复杂不典型增生患者的成本-效益分析

 

目的


子宫内膜复杂不典型增生（CAH）患者的标准治疗是全子宫切除术，该部分患者在子宫切除时发现子宫内膜癌的潜在风险高达43%。无论是普通妇科医生还是妇科肿瘤医生，均会选择全子宫切除术。若普通妇科医生切除子宫后发现子宫内膜癌患者，需要进行淋巴结清扫术（LND），这种手术通常仅由妇科肿瘤医生完成。因此，可能需要二次手术。本研究比较了治疗CAH时由普通妇科医生完成的子宫切除术、由妇科肿瘤医生完成的子宫切除术的成本效益。

 

方法


使用TreeAge设计决策分析模型，以美国每年新诊断的大约20万例CAH患者为研究对象。比较由普通妇科医生完成、妇科肿瘤医生完成患者子宫切除术的费用、质量调整生命年（QALYs）、是否行淋巴结清扫、是否需二次手术行淋巴结清扫、手术部位感染和围术期死亡率。

  

结果


在20万例CAH患者的病例队列中，妇科肿瘤医生的手术方案可减少10744例淋巴结清扫相关的二次手术、546例手术部位感染及76例围术期死亡，并节省了2.1亿美元，增加了1138个QALY。普通妇科医生的手术方案可减少77例由淋巴清扫造成的围术期死亡。其敏感性分析发现，由妇科肿瘤医生主导的子宫切除术更具成本效益，在降低淋巴结清扫术费用、手术部位感染和围术期死亡方面可节省成本，从而提高QALY。

  

结论


该分析模型中，由妇科肿瘤医生对CAH患者行子宫切除术，可节省成本并提高患者QALY。CAH患者为节省花费、避免二次手术，应考虑选择妇科肿瘤医生进行手术，而非普通妇科医生。 

 

四. 乐伐替尼联合帕博利珠单抗用于晚期子宫内膜癌患者

 

目的


之前1b/2期研究的结果表明，乐伐替尼联合帕博利珠单抗对既往治疗后的晚期子宫内膜癌患者有效。本研究阐述了乐伐替尼联合帕博利珠单抗与以铂类药物为基础的医生选择治疗对晚期子宫内膜癌患者的III期研究结果。

 

方法


患者以1:1比例随机接受口服乐伐替尼20 mg，每日一次，联合静脉输注帕博利珠单抗200 mg，每3周一次，或医生选择的治疗，即静脉注射多柔比星60 mg/m2，每3周一次或紫杉醇80 mg/m2，每周一次，给药3周，停药1周。入组既往接受过一种铂类药物化疗方案或最多两种铂类药物化疗方案（其中一种在新辅助/辅助治疗下）的晚期子宫内膜癌患者。随机化按DNA错配修复（MMR）状态分层；DNA错配修复功能正常（p-MMR）的患者进一步按ECOG评分、地理区域和既往盆腔放疗史分层。

 

结果


共有827例患者（p-MMR，n=697；d-MMR，n=130）接受了乐伐替尼联合帕博利珠单抗（ 411例），或医生选择化疗治疗（416例）。随机分配至乐伐替尼联合帕博利珠单抗组患者的中位随访时间为12.2个月，随机分配至医生选择化疗治疗组患者的中位随访时间为10.7个月。与医生选择化疗治疗组相比，乐伐替尼联合帕博利珠单抗治疗的p-MMR晚期子宫内膜癌患者的中位PFS（6.6 个月 vs. 3.8个月，HR=0.60）、所有患者的中位PFS（7.2个月 vs. 3.8个月，HR=0.56）均显著改善。


在p-MMR晚期子宫内膜癌患者中，乐伐替尼联合帕博利珠单抗治疗与医生选择化疗治疗组对比，中位OS（17.4个月 vs. 12.0个月，HR=0.68）、所有患者的中位OS（18.3个月 vs. 11.4个月，HR=0.62）均显著延长。乐伐替尼联合帕博利珠单抗治疗患者的ORR，在p-MMR晚期子宫内膜癌患者（30.3% vs. 15.1%）、所有患者（31.9% vs. 14.7%）中均显著高于医生选择化疗治疗组。


乐伐替尼联合帕博利珠单抗的中位治疗时间为231天，医生选择治疗为104.5天。总体而言，各治疗组间治疗中出现的任何级别不良事件（TEAE）发生率相似。89%的接受乐伐替尼联合帕博利珠单抗治疗的患者、73%的接受医生选择治疗的患者发生了≥3级TEAE。在乐伐替尼联合帕博利珠单抗组中，30.8%的患者因TEAE而停用乐伐替尼，18.7%的患者停用帕博利珠单抗，14.0%的患者同时停用两种治疗。最常见的TEAE是高血压（64%）、甲状腺功能减退（57%）、腹泻（54%）和恶心（50%）。

 

结论


在p-MMR晚期子宫内膜癌患者、不考虑MMR状态的晚期子宫内膜癌患者中，与医生选择的治疗相比，乐伐替尼联合帕博利珠单抗在PFS、OS和ORR方面均表现出了统计学意义和临床意义的改善。乐伐替尼联合帕博利珠单抗的安全性问题可控，且与既往研究报告一致。


五. GARNET：Dostarlimab用于子宫内膜癌患者的免疫相关终点分析

 

目的


Dostarlimab是一种人源化程序性死亡（PD）-1受体单克隆抗体，可有效阻断其与配体PD-L1的相互作用。GARNET是一项评估Dostarlimab单药治疗实体瘤患者疗效和安全性的I期研究。

 

方法


这是一项多中心、开放、单臂、剂量递增和队列扩展研究。我们报告了两个独立的含铂化疗期间或化疗后病情进展的复发性或晚期子宫内膜癌患者队列，通过免疫组化的方法鉴别出错配修复缺陷型（dMMR）和无错配修复缺陷（MMRp）患者。这些患者接受4疗程Dostarlimab（500 mg，每3周）剂量治疗后继续采用Dostarlimab（1000 mg，每6周）维持治疗直至病情进展、停药或退出队列。主要终点是客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR），已于先前报道。次要终点是基于研究者评估的免疫相关终点（irORR和irDOR）。

 

结果


共有126例dMMR和145例MMRp患者纳入研究。其中，103例dMMR和142例MMRp患者有可测量的病灶及足够的随访时间（6个月）进行主要疗效分析。110例dMMR和144例MMRp患者有可测量的病灶及足够的随访时间（6个月）进行次要疗效分析（irORR和irDOR），还有部分患者有可测量的病灶。dMMR患者的irORR为45.5%，MMRp患者的irORR为13.9%。

 

结论


实体瘤患者的疗效评价标准和免疫疗效报告结果相似。MMRp组预后更差，其免疫相关疾病控制率（irDCR）更令人关注。这项单臂队列研究中的潜在获益有待在随机对照试验中获得证实。


六.消除美国南部地区子宫内膜癌临床试验登记中的种族差异

 

目的


妇科肿瘤临床试验中种族代表性不足一直是医疗公平的主要障碍。先前的研究表明，黑人患者参加国家妇科肿瘤组（GOG）试验的登记人数，比白人少9.8倍。南部地区多重障碍的存在进一步加剧了上述差异。本研究目的是调查在实施促进少数族裔患者参加临床试验项目后本机构的临床试验登记情况。

 

方法


为解决黑人患者登记参加临床试验的问题，研究组建立了一个意向性多方面干预项目。基于本地区的人口分布特征，雇佣多样化的人员组成一个导引员团队。

 

结果


共纳入1021例能够满足随访条件的子宫内膜癌患者，为每一例子宫内膜癌新患者分配一名导引员，为患者提供临床试验方面的教育。本研究期间，共84例患者参加了临床试验。患者在年龄、体重指数、种族、发病率、分期和肿瘤组织类型方面相似。277例黑人女性中的23例（8.3%）、718例白人女性中的61例（8.5%）子宫内膜癌患者参加了临床试验。考虑到美国子宫内膜癌校正年龄后的发病率影响，实际黑人女性登记人数与预期登记人数相似。分析南部地区的数据，观察到黑人患者的登记人数是预期登记人数的1.15倍。分析整个人群数据，黑人患者的无进展生存期（PFS）较白人患者差（14个月 vs. 20个月）。但根据是否登记临床试验分层后，黑人与白人患者的PFS相近（13个月vs. 14个月）。

 

结论


在美国南部地区，可以通过旨在改善患者护理的特定干预措施来消除黑人患者参与临床试验的差异。特别令人鼓舞的是，参加临床试验的患者中，无论种族如何，其无进展生存期相近。


七.在子宫内膜癌细胞系模型中应用系统性多组学分析中揭示其临床意义

 

目的


子宫内膜癌细胞系因起源患者的临床背景不同，故能在临床研究中高度概括化地反映出不同患者的疾病特征。本文应用多基因组学的方法对多种不同来源的子宫内膜癌细胞系模型进行分析，并将其与TCGA UCEC患者队列的临床和分子谱分析数据进行比较，用以评估细胞系模型与临床研究在分子特征上的相关性。

 

方法


应用全基因组测序（WGS）、转录组学（RNAseq）、蛋白质组学（LC-MS/MS and RPPA）分析NCI-EC1、ACI-80、ACI-181、ACI-52、ACI-61、ACI-68、MFE-296、SNGM、HEC1A、RL95-2、Ishikawa、AN3-CA及KLE细胞系。WGS用于微卫星不稳定性分析。Pvclust用于层次聚类分析。LIMMA用于差异分析。

 

结果


除了ACI-61、ACI-68 及 KLE细胞系提示为微卫星稳定，其余子宫内膜癌细胞系均提示为微卫星不稳定型。研究所用细胞系大多起源于欧洲女性患者，但其中Ishikawa、HEC1A和SNG-M源于东亚女性患者，NCI-EC1、ACI-181和ACI-80源于非洲女性患者。基于蛋白质组学数据的聚类分析提示，所研究的细胞系分为显著不同的两簇，簇1包括MFE-296、AN3-CA、ACI-68、ACI-61及NCI-EC1细胞系，簇2包括ACI-80、ACI-52、HEC1A、SNG-M、RL95 -2、KLE、ACI-181和Ishikawa细胞系。


差异分析提示，簇1细胞系中间充质标记物（如波形蛋白）水平升高，而上皮标记物（如钙粘蛋白）水平较低。转录水平的研究提示，与TCGA UCEC研究患者相比，除NCI-EC1、ACI-52、HEC1A、KLE细胞系外，簇1细胞系与子宫内膜样癌显著相关。除ACI-68和KLE细胞系外，大多数细胞系均与患者肿瘤微卫星高度不稳定显著相关，并且在很大程度上与肿瘤高突变负荷相关。簇2细胞系中，除KLE、Ishikawa和HEC1A细胞系外，其余细胞系均显示低体细胞拷贝数变化。除KLE细胞系外，分析提示与激素、有丝分裂或免疫反应性分子亚型的肿瘤显著相关。

 

结论


本研究分析了起源于不同子宫内膜癌患者所建立的细胞系模型，其中包括非洲裔患者的细胞系模型，即NCI-EC1、ACI-181和ACI-80细胞系。这些细胞系模型为不同族裔卵巢癌患者的分子水平变化提供了信息。本研究深入分析了子宫内膜癌细胞系模型，结果提示，这些细胞系更多表现为上皮样（升高的E-Cadherin）或激素依赖的表型变化。这些结论将进一步指导子宫内膜癌的临床前生物学研究。