前言

复发性流产（RPL）是一种涉及遗传和环境因素的复杂产科疾病，其发生病率约为1%~5%。目前，RPL患者中仅50%具有可识别的病因，如血栓形成、内分泌因素、环境和心理因素、男性因素以及遗传因素等。流行病学调查研究显示，有遗传性血栓形成倾向的孕妇似乎具有更高的RPL风险。然而，关于遗传性血栓形成倾向与RPL风险关联的研究结果至今仍存在争议。


近日，中南大学公共卫生学院陈立章教授团队在《Human Reproduction》杂志上发表了一项研究，他们利用荟萃分析（Meta Analysis）的方法，对现有数据进行定量分析，目的是确定遗传性血栓形成倾向与RPL风险之间的关系。结果发现，遗传性血栓形成倾向明显增加RPL风险，特别是凝血因子V基因Leiden突变、凝血酶原基因突变和蛋白质S缺陷。这项荟萃分析的第一作者是中南大学公共卫生学院刘小玲硕士，通讯作者是中南大学湘雅公共卫生学院陈立章教授和湖南省妇幼保健院王婷婷博士后。


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01入选研究

该项研究纳入2020年4月之前发表的89篇相关文献，共计30254例受试者，就遗传性血栓性形成倾向与RPL风险之间的关系进行了荟萃分析。

 

在纳入的89项研究中，共81项研究评估了凝血因子V基因Leiden突变与RPL风险之间的关系，64项研究评估了凝血酶原基因突变与RPL风险之间的关系，7项研究评估了抗凝血酶缺陷与RPL风险之间的关系，9项研究评估了蛋白质C缺陷与RPL风险之间的关系，10项研究评估了蛋白质S缺陷与RPL风险之间的关系。


02主要结果

对纳入数据的综合分析表明，在有凝血因子V基因Leiden突变的孕妇人群中，RPL风险增加1.44倍（OR=2.44，95%CI 1.96~3.03）（图1）。在有凝血酶原基因突变的孕妇人群中，RPL风险增加1倍左右（OR=2.08，95%CI 1.61~2.68）（图2）。在有蛋白质S缺陷的孕妇人群中，RPL风险增加2.45倍（OR=3.45，95%CI 1.15~10.35）（图3）。

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图1. 孕妇凝血因子V基因Leiden突变与RPL风险。


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图2. 孕妇凝血酶原基因突变与RPL风险。


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图3. 孕妇蛋白质S缺陷与RPL风险。


然而，基于现有的数据，尚不能确定抗凝血酶缺陷及蛋白质C缺陷与RPL风险之间的关系（图4、图5）。


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图4. 孕妇抗凝血酶缺陷与RPL风险。


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图5. 孕妇蛋白质C缺陷与RPL风险。


03讨论分析

该项荟萃分析的结果表明，遗传性血栓形成倾向可明显增加RPL风险，特别是凝血因子V基因Leiden突变、凝血酶原基因突变和蛋白质S缺陷。相较于凝血因子V基因Leiden突变和凝血酶原基因突变，抗凝血酶缺陷、蛋白质C缺陷及蛋白质S缺陷已被证明具有相对较高的血栓形成可能。

 

尽管这项研究未能确定抗凝血酶缺陷、蛋白质C缺陷与RPL风险增加相关，然而，考虑到这类遗传性血栓形成倾向的类型在人群中的患病率低，普通人群中抗凝血酶缺陷的患病率约为0.02%~0.20%，蛋白质C缺陷的患病率为2%~1.5%，蛋白质S缺陷的患病率为0.03%~1.3%，而且相关研究较少，无法排除因检验效能过低而掩盖了其与疾病真实关联的可能，还需要开展更多的研究，以明确这类罕见遗传性血栓性形成倾向与RPL风险之间的关系。

 

具有遗传性血栓形成倾向的孕妇存在较高的RPL风险，应考虑对孕妇进行遗传性血栓形成倾向的检查。然而，考虑到其他变量，如种族、流产的频率及时间的影响，在非临床环境下做决策是毫无价值的。

 

对于诊断为有遗传性血栓形成倾向的孕妇，抗凝治疗可能有助于改善妊娠结局，减少RPL发生。然而，到目前为止，针对该治疗所开展的有限研究并未呈现任何有益的证据。需要大样本、设计完善的随机临床试验，以确定在有遗传性血栓形成倾向的孕妇人群中给予抗凝治疗对改善妊娠结局的有效性。

 

目前，人们普遍认为，RPL是一种由多种环境、遗传因素及其两者间相互作用而引起的复杂疾病。但由于原始数据的局限性，研究团队无法分析多种遗传因素共同存在时（如凝血因子V基因Leiden突变合并凝血酶原基因突变）对RPL的影响。今后的研究不仅要关注单个遗传性血栓形成倾向基因与RPL的关系，还应关注基因-基因以及基因-环境交互作用对RPL的影响。


团队介绍


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陈立章  教授 

陈立章，医学博士，教授，博士研究生导师，加拿大渥太华大学访问学者，现任中南大学党委常委、副校长，兼任临床流行病学湖南省重点实验室主任、湖南省医学科教学会副会长、中国学位与研究生教育学会医药科工作委员会委员、教育部高等学校实验室建设与实验教学指导委员会委员、中国高等教育学会理事。


主要研究方向：临床流行病学、分子流行病学。国内外发表论文170余篇，其中SCI 论文70余篇，主编及参编专著6部；获省科技进步二等奖两项、省自然科学二等奖一项、省预防医学科学技术奖二等奖一项；目前主持国家自然科学基金、省重点研发计划课题3项。


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王婷婷  博士

王婷婷，湖南省妇幼保健院国家卫健委出生缺陷研究与预防重点实验室博士后，湖南省2020届优秀毕业生，参与发表学术论文40余篇，其中以第一作者或通讯作者身份发表SCI 论文10篇，CSCD论文3篇，参与国家自然科学基金、国家联合基金、国家重点研发计划、省重点研发计划项目、省自然科学基金课题10项。


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