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作者：何玥（吴玉梅知名专家教授团队）
审校：吴玉梅
单位：首都医科大学附属北京妇产医院妇瘤科
遗传（Heredity），也称为继承（Inheritance）。遗传是指父母性状（形态结构、生理生化特征和行为方式等）通过繁殖传递给后代，从而使后代获得其父母遗传信息的现象。例如，人的眼睛颜色就是一个典型的遗传例子，后代可能从父母亲那里继承“棕色眼睛”的特征。
妇科肿瘤综合征就是由一个或多个基因致病性突变，使某个或多个器官发生肿瘤病变，这种突变基因多为常染色体显性遗传，可在家系中世代遗传，约占全部肿瘤的5%~10%。卵巢癌、子宫内膜癌和宫颈癌就是最常见的三大妇科恶性肿瘤，同时也是最常见的遗传性妇科肿瘤，这些妇科肿瘤与相关非妇科肿瘤以及可选择的靶向、免疫治疗，如表1。
表1. 遗传性妇科肿瘤的分子病理特征（WHO5th）
遗传性妇科肿瘤的分子病理特征及相关肿瘤有乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、非息肉病性结直肠癌、黑斑息肉综合征、子宫平滑肌瘤、DICER1综合征、粘液瘤、蓝痣、卵巢发育不全、生殖道乳头状囊腺瘤等等，其中最常见的有以下四种类型。
（一）遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征（HBOCS）
HBOCS是一种家族遗传性癌症，多为易感基因的胚系突变所致，常染色体显性遗传。
乳腺癌易感基因（BRCA）常表现为BRCA1和BRCA2基因突变，BRCA1突变者的平均发病年龄较BRCA2突变者早8~10年，BRCA1/2致病性突变发生率大约0.1%~0.3%。在这类患者的临床治疗中，化疗及PARP抑制剂效果更好，化疗后无复发时间长，总体生存期更长。
卵巢癌的发病年龄较早，平均发病年龄在42岁左右，以浆液性腺癌为主，主要病变发生在输卵管伞端。如果有HBOCS或其他相关肿瘤，女性乳腺癌发病风险提高5倍，卵巢癌发病风险提高10~30倍，而男性罹患前列腺癌、胰腺癌、黑色素瘤等多种癌症的风险也有所增加。
HBOCS的诊断方法包括临床诊断和分子诊断。目前虽尚无统一的临床诊断标准，通常采用以下方法。
（1）患卵巢癌或乳腺癌一级或二级亲属的卵巢癌患者（乳腺癌发病年龄≤60岁）；
（2）乳腺癌、卵巢双原发癌（乳腺癌发病年龄≤60岁）；
（3）分子诊断，可通过分子遗传学技术Sanger测序、二代测序技术（NGS），以及多重连接探针扩增技术（MLPA）进行诊断。如果检测证实携带BRCA致病突变基因，即可确认诊断。
（二）遗传性非息肉病性结直肠癌（Lynch综合症）
Lynch综合征是一种会增加结直肠癌患病风险的遗传病，是一种家族性遗传性疾病，并且会遗传给下一代。该病主因是DNA错配（错配修复）。一般人群患结肠癌的风险为6%，而Lynch综合征患者发生结肠癌的风险却高达52%~82%，且有些人还很年轻就患上了结肠癌。Lynch综合征也是导致女性罹患子宫癌的最常见病因，患者发病年龄在46~54岁，较一般人群发病早10~20岁，多为子宫内膜癌，也有少数子宫内膜浆液性癌、透明细胞癌或癌肉瘤。如果能早期诊断治疗，预后良好。
可以基于Amsterdam标准和Bethesda指南对家族史进行诊断，但这种方法准确识别Lynch综合征患者的能力有限，因此，建议有下列病况的患者应进行MMR基因检测（主要包括MLH-1、MSH-2、MSH-6和PMS-2）或EPCAM（上皮细胞粘附分子）。
（1）所有发病<60岁的子宫内膜癌患者，肿瘤组织检测提示的Lynch综合征患者进行遗传基因检测；
（2）子宫内膜癌患者发病<50岁；
（3）子宫内膜癌患者发病≥50岁，且一级亲属在任何年龄有结肠癌或子宫内膜癌；
（4）同一个人相同或不同时间发生结肠癌或子宫内膜癌；
（5）子宫内膜癌肿瘤筛查显示MMR缺陷；
（6）同一人或近亲属中有子宫内膜癌和另外两种Lynch综合征相关肿瘤；
（7）同一个人有子宫内膜癌和另外两个多发性错构瘤（Cowden）综合征标准
（三）黑斑息肉（Peutz-Jeghers）综合征
黑斑息肉综合征也是一种常染色体显性遗传疾病，通常表现为胃肠道错构瘤性息肉、皮肤黏膜色素沉着以及发生多种肿瘤的倾向。黑斑息肉可以发生在胃肠道的任何部位，大小通常介于0.1~0.3 cm，发生风险依次为小肠（96%）、结肠（27%）、胃（24%）和直肠（24%）。
超过95%的患者因皮肤黏膜色素沉着而出现黑色素斑点。黑色素斑点在出生时很少见，绝大多数儿童在5岁前明显增加，随后可能会在青春期和成年期逐渐消退。如果向肿瘤方向发展，出现胃肠道以及肠外恶性肿瘤的风险显著升高。结直肠癌和胃癌可起源于黑斑息肉综合征患者中常见的腺瘤，在50岁以后发病显著增加。黑斑息肉综合征满足下列临床诊断标准中的任何一条，就可以诊断。
（1）两个或以上组织证实有黑斑息肉型错构瘤性息肉；
（2） 有任何数量的黑斑息肉，且至少一个近亲患者有黑斑息肉的家族史；
（3）有特征性皮肤黏膜色素沉着，且至少一个近亲患者有黑斑息肉的家族史；
（4）有特征性皮肤黏膜色素沉着，且有任何数量的黑斑息肉。
（5）分子诊断证实携带有STK11杂合性致病突变，即可确认。如果符合临床诊断标准，STK11基因虽无突变也不能排除黑斑息肉的诊断。
（四）遗传性平滑肌瘤病和肾癌（HLRCC）
HLRCC也是一种常染色体显性肿瘤易感综合征，表现为早发型皮肤和子宫平滑肌瘤及肾癌（II型乳头状肾癌），主要与盐湖羧酸酶/富马酸酶（FH）基因的胚系突变有关。约14%的HLRCC患者在40~50岁发生单侧孤立性肾癌，无明显症状。
几乎所有HLRCC女性患者在平均30岁时发生子宫平滑肌瘤，肌瘤多发或体积较大，症状明显。皮肤上的平滑肌瘤可单发或多发，主要位于躯干或手足。如果出现下例症状，应警惕存在HLRCC的可能性。
（1）多发性皮肤平滑肌瘤；
（2） 散发肾细胞癌年轻患者，或有乳头状肾细胞癌家族史者；
（3）体积较大的子宫多发肌瘤，年轻患者的子宫肌瘤，子宫外的平滑肌瘤，如弥漫性腹膜平滑肌瘤、静脉内平滑肌瘤、良性转移性平滑肌瘤、腹膜后平滑肌瘤和寄生性平滑肌瘤。
HLRCC临床诊断标准包含两条主要标准和四条次要标准。
主要标准
（1）多发性皮肤平滑肌瘤，特别是伴随刺痛；
（2）一个或多个有毛发的平滑肌瘤，伴随特征性刺痛。
次要标准
（1）孤立性平滑肌瘤和HLRCC家族史；
（2）在40岁前出现II型乳头状肾细胞癌；
（3）在40岁前出现严重的症状性子宫肌瘤；
（4）有一级家庭成员满足以上任何一条标准，或有二级父系女性家庭成员在40岁前出现严重的症状性子宫肌瘤。
患者符合主要诊断标准时，表明患HLRCC综合征的可能性很高，若仅符合不少于两条次要标准，则可怀疑其为HLRCC，需进一步检测辅助诊断，如病理学分析、基因检测等。
HLRCC由FH致病性突变引发，在有HLRCC相关临床症状患者的家庭检测中，有76%~93%检测出FH基因突变，因此，基因检测是目前普遍参考的诊断依据。散发性子宫肌瘤也可能在HLRCC患者中发生，这种肿瘤带有MED12突变而非FH基因突变，只是它仅占了很小的部分。由于实验检测出的FH突变阳性率不够高，因此目前无法单独将基因检测作为HLRCC诊断的“金标准”，需结合临床症状综合一并考量。
参考文献
1. 徐丛剑，康玉. 实用妇科肿瘤遗传学[M]. 人民卫生出版社. 2019（第1版）:166, 181.
2. Syngal S, Brand RE, Church JM, et al. Clinical guidline: genetic testingand management of hereditary gastrointestinal cancer syndromes. AM J Gastroenterol 2015, 110(2): 223-262.
吴玉梅，主任医师、二级教授、博士生导师，首都医科大学附属北京妇产医院妇瘤科主任。
学术兼职：中华医学会妇科肿瘤分会委员、北京医学会妇科肿瘤学分会副主任委员、北京妇产学会外阴阴道疾病分会副主委、北京医学会肿瘤学分会委员、中国老年医学学会妇科分会会长。
擅长领域：致力于妇科肿瘤临床、科研和教学工作。
主要研究方向：宫颈癌放射敏感及放射抵抗机制、妊娠合并宫颈病变的筛查策略、妇科恶性肿瘤的预防。
科研成果：发表妇科肿瘤相关SCI论文30余篇，中文核心期刊论文100余篇；主持国家基金、省科技重点研发项目等多项，获省部级科技奖3项，国家发明专利1项。
个人荣誉：全国医德标兵、北京市先进工作者、北京市三八红旗奖章等。
何玥，医学博士，首都医科大学附属北京妇产医院妇瘤科副主任医师，在各类妇科肿瘤领域尤其是宫颈癌综合治疗方面有较丰富的临床经验并有深入的研究，曾于德国进修妇产科学；兼任北京医学会妇科肿瘤学分会青年委员、中国老年医学学会妇科分会青年委员、北京医学会外阴阴道疾病学会秘书。
第一作者发表SCI文章9篇，累计IF达20分，发表核心期刊文章10余篇，参与编写翻译书籍3部。《Archives ofGynecology and Obstetrics》、《World Journal of Surgical Oncology》等多家国内外杂志审稿人。
近5年主持北京市教委、首都卫生发展专项、北京市医管局“青苗计划”、北京市优秀人才等宫颈癌相关科研课题6项；获得华夏医学科学技术奖二等奖（2019年排名第3），全国妇幼健康科学技术奖二等奖（2017年排名第4）、三等奖（2015年排名第3）各一项。
吴玉梅教授妇科肿瘤知名专家团队简介
首都医科大学附属北京妇产医院妇瘤科是国家重点科室，每年诊治妇科恶性肿瘤患者上千例，拥有北京市唯一的妇科肿瘤临床及组织样本库。是全国少数可进行手术、放疗、化疗、靶向及免疫等综合性治疗的科室。目前拥有多项国际及国家临床试验进行中。
吴玉梅教授从事妇科肿瘤临床工作30余年，致力于妇科肿瘤如宫颈癌、卵巢癌及子宫内膜癌等疑难杂症相关研究，擅长宫颈癌及癌前病变、子宫恶性肿瘤、卵巢良恶性肿瘤以及妊娠期合并妇科肿瘤的诊断及治疗，包括手术、放疗、化疗、内分泌治疗、靶向治疗及免疫治疗等；现兼任中华医学会妇科肿瘤分会委员、北京医学会妇科肿瘤学分会副主任委员、北京妇产学会外阴阴道疾病分会副主委、北京医学会肿瘤学分会委员、中国老年医学学会妇科分会会长等职务，国务院特贴专家；主持国家级、省部级等多项课题；出版专著2部，发表学术论文100余篇发表SCI 文章30余篇，多次获得妇幼健康科技成果奖和华夏医学科学技术奖；获得的个人荣誉包括全国医德标兵、北京市先进工作者、北京市三八红旗奖章等。
吴玉梅教授领衔的妇科肿瘤知名专家团队，成员有主任医师、副主任医师、主治医师、住院医师10余名，以及博士、硕士研究生20余名，致力于各种妇科肿瘤及疑难病例的临床、教学及科研工作。
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