异常子宫出血


一. HPO轴调控的深度发现


既往认为，HPO轴是女性生殖系统的主要调节系统，对女性个体的发育、生长、成熟、生殖和衰老等生理过程进行复杂而精密的调控，通过激素间的正负反馈从而调节机体规律运转。HPO轴通常在青春期开始逐渐形成，达到成熟通常需6个月到3年的时间。


近年来，随着对HPO轴调控的探索不断深入，发现体内还有KNDy系统在调控着女性生殖系统的功能。KHPO轴对女性生殖内分泌健康具有重要作用。位于基底核内的KNDy神经元是生殖系统的主要调节因子，KNDy系统受卵巢激素负反馈调节，是KHPO轴通过负反馈完成精细调节的重要机制之一，目前认为KNDy是生殖系统反馈回路的中心节点。研究还发现，雌激素和孕激素的正负反馈可能是通过大脑层面的KNDy神经元而进一步调控KHPO轴的正常运转。


Kisspeptin是KNDy系统的关键产物，连接KNDy神经元和GnRH神经元，调控着HPO轴最上游GnRH的产生。目前研究表明，Kisspeptin可在女性生殖轴的不同水平发挥重要的生物学效应，包括下丘脑、垂体、卵巢和子宫等器官。动物和人体研究显示，Kisspeptin及其相关因素在生殖医学中有潜在的临床应用价值。例如，它用于不孕症和多囊卵巢综合征（PCOS）患者的治疗，显示出诱导排卵、减少卵巢过度刺激综合征的效应。


二. KHPO轴调控下的激素水平与卵泡发育


KNDy神经元表达Kisspeptin、神经肌肽B（NKB）和强啡肽（Dyn）。NKB、Dyn与其他KNDy神经元的神经活动互相协调，调节Kisspeptin脉冲式分泌。Kisspeptin对规律、周期性的正常激素水平具有重要调节作用。


Kisspeptin刺激正中隆起的神经元分泌促性腺激素释放激素（GnRH）。Kisspeptin调节促性腺激素的“阈值”，而“阈值”决定着何时需要通过更多的循环雌二醇来抑制GnRH和促性腺激素。KNDy调节雌二醇和孕激素对GnRH的负反馈和正反馈，进而在产生促黄体生成素（LH）脉冲的过程中发挥重要作用。简而言之，在KHPO轴的调控下，性激素有节律地维持在正常水平，调控着卵泡正常发育及排卵过程，使子宫内膜发生周期性变化，形成规律的月经周期。


三. 从AUB-O病因看COC管理AUB-O的机制


AUB-O高发且易复发，AUB-O反复发作如果没有得到及时干预和长期管理，会导致各种近期和远期并发症，严重危害女性健康。对于青春期、育龄期或绝经过渡期的女性，尽管她们患AUB-O的病因不尽相同，但有着共同的发病机制，即KHPO轴功能障碍导致激素水平异常、卵泡发育和排卵障碍。具体而言，KHPO轴异常带来激素水平和卵泡发育异常，且异常发育的卵泡和异常激素水平互相影响。KHPO轴也受到多种因素影响，基因因素、压力、心情和生活变故等均可使KHPO轴易发生功能异常，导致激素水平异常、卵泡发育障碍及月经异常。因此，终止紊乱的KHPO轴、纠正异常的激素水平是治疗AUB-O患者的关键。


对于青春期和育龄期AUB-O患者的治疗，不管是用于出血期止血还是调整月经周期，COC均得到了指南的强力推荐。在出血期，短效COC具有止血效果好、止血速度快、使用方便等优点；在调整月经周期方面，短效COC有效规律AUB-O患者的月经周期，并且同时可以缓解痛经和经前期综合征，抑制月经过多，抗高雄激素，对有避孕要求者可达到一举多得的效果。临床常用的药物包括屈螺酮与炔雌醇配伍的复方短效口服避孕药。短效COC治疗AUB-O患者的作用机制包括以下三点。


（1）COC可以有效抑制紊乱的KHPO轴，调整异常的激素水平，降低LH和雌激素水平，减少激素波动。最新研究显示，GnRH神经元上缺少雌激素受ɑ（ERɑ）和孕激素受体（PR）。但在KNDy神经元中存在ERɑ和PR，且炔雌醇对ERɑ具有强亲和力。


（2）COC可以抑制卵泡发育，稳定波动的雌二醇水平，同时外源性雌孕激素可快速建立起规律的月经周期。COC可抑制异常卵泡的发育，从而防止异常卵泡发育导致的激素水平的异常，减少AUB的发生，在避孕的同时有效管理AUB-O患者。研究显示，屈螺酮炔雌醇片（II）治疗3~6个周期，对月经周期和出血量的治疗有效率明显高于地屈孕酮组。


（3）COC应用3周期，在停药后利于重启卵泡发育新环境。从窦前卵泡到排卵期卵泡大约需要3个月经周期，COC应用3~6个月，调整异常激素水平，停药后KHPO轴解除抑制，卵泡生长发育处于正常激素水平中，利于恢复卵泡正常发育，促进自主排卵。研究显示，应用屈螺酮炔雌醇片（II）治疗3个或6个周期，停药后3个月内有排卵的患者比例明显高于单孕激素组。


2020年我国排卵障碍性异常子宫出血诊治路径指出，对于无生育要求的患者，COC至少应用3~6个月以长期管理。COC尤其适用于有避孕要求、经量多、伴痛经、经前期综合征、PCOS或高雄激素表现的AUB-O患者，建议长期应用，3个周期为一个疗程。停药后若患者病情复发或月经周期仍然不稳定，无排卵者可以延长至6个周期或以上。


小结


KHPO轴调控整体性激素水平和卵泡发育，AUB-O的重要病因之一是KHPO轴紊乱导致的性激素水平及卵泡发育异常，且异常发育的卵泡和紊乱的激素水平互相影响，形成恶性循环。AUB-O高发且易复发，管理KHPO轴、纠正异常的性激素水平是治疗的关键。COC可以有效抑制紊乱的KHPO轴，调节异常的性激素水平；COC可以抑制卵泡发育，外源性雌孕激素可以建立起规律的月经周期。此外，COC三周期方案为异常发育的卵泡全部闭锁提供时机，纠正异常的性激素水平，且停药后利于重启KHPO轴，恢复自发排卵。因此，短效COC用于青春期和育龄期AUB-O患者的治疗，得到了指南和临床实践的积极推荐。