据WHO估计，2015年全球丙型肝炎的流行率在1.5%~2%，影响多达7100万人，其中发展中国家的患病率估计最高达13%[1]。丙型肝炎约占肝硬化病例病因的27%，占肝细胞癌病例病因的25%[2]。根据截至2013年的资料，丙肝是肝移植最常见的适应证。在妊娠人群中，血清HCV抗体阳性的患病率估计在0.1%~3.6%之间，而丙型肝炎病毒（HCV）抗体阳性人群中HCV-RNA阳性者估计在42%~72%[3]。在美国和欧洲，通过母婴传播获得丙肝的儿童患病率约为0.2%~0.4%，在非洲某些地区则高达12%~14%。通常孕妇中慢性丙肝更常见。


尽管丙肝的母婴传播率并不高，HCV抗体阳性的孕妇中母婴传播率约为2%，分娩时HCV-RNA阳性者的传播率为4%~7%，合并人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者的传播率增至20%[4]，但由于妊娠期丙肝患者无药治疗，也无法避免母婴传播，且受感染的儿童可能发展为慢性丙肝、肝硬化或肝细胞癌患者，越来越多的学者开始关注这一领域。现将最新的相关知识做如下总结。


作者：徐静

单位：江苏省镇江市妇幼保健院


一. 丙肝的临床病程与特点


丙肝的自然病程是从急性肝炎（在接触后的头6个月内发生的肝炎）发展到慢性肝炎，55%~85%的急性肝炎患者可发展到慢性肝炎。急性、慢性患者均可能无症状，也有急性感染患者出现黄疸、上腹部不适、腹痛、厌食或恶心等症状。在未接受治疗的慢性丙肝患者中，高达30%的比例进展为肝硬化[5]。肝硬化患者发生肝细胞癌的风险约为2%~4%[6]。这些患者确诊肝癌后的中位生存期不到两年[5]。 


二. 妊娠期丙肝的鉴别诊断


75%的急性丙肝患者有症状[5]。这些症状常与其他肝脏疾病相混淆。妊娠期肝脏疾病的鉴别诊断可分为四大类，即妊娠期生理性的肝脏改变、妊娠期新获得的肝病、妊娠期特有的肝病、妊娠前出现的肝病[7]。妊娠期循环系统的改变可导致心输出量减少，致到达肝脏的血液相对减少，导致肝脏代谢和清除功能受损。


妊娠前或妊娠期新获得的肝病包括病毒性肝炎、自身免疫性肝病及胆石症等疾病。妊娠期特有的肝病主要包括妊娠期肝内胆汁淤积症、子痫前期、子痫、HELLP综合征和妊娠期急性脂肪肝。同时高达50%的妊娠剧吐的孕妇可能出现肝功能异常[7]。妊娠期丙肝的鉴别诊断主要依赖特异性的HCV-RNA检查。


三. 妊娠期丙肝的传播方式


HCV可通过输注感染的血液制品、静脉吸毒者共用针头、穿孔或纹身、鼻内吸毒、性接触、未消毒的药物注射和外科手术，以及母婴传播传染[8]。妊娠期HCV可以通过宫内、产时或产后途径传染给子代[9]。垂直传播可以发生在妊娠早期、中期或晚期，通常发生在HCV-RNA病毒载体量高的孕妇。也有病例报告，仅抗体阳性、未检测到HCV-RNA的母亲也可能发生母婴传播[8]。


增加母婴传播风险的因素包括合并HIV感染、分娩方式、母乳喂养和胎膜破裂[8]。丙肝与HIV共同感染可明显增加孕妇垂直传播的风险。分娩方式对传播风险的影响不一致。虽然数据支持胎膜破裂时间延长可增加传播风险，但研究没有发现阴道分娩可增加传播风险，而与剖宫产相比，阴道分娩者胎膜破裂的时间一般更长。母乳喂养与传播风险的增加无关，除非哺乳时乳头破裂或出血[10]。胎膜早破、有创操作（如羊膜穿刺术）、产时助产手术或胎儿头皮内监护可能增加母婴传播的风险[8]。


四. 丙肝孕妇妊娠期的情况


受胎盘释放内源性干扰素、孕期血液稀释、免疫耐受、妊娠期间合成性激素或免疫抑制性细胞因子等的影响[3]，慢性丙肝孕妇孕期的丙氨酸转氨酶水平可能降低，产后有上升趋势。研究表明，随着孕周的增加，孕妇的病毒载体量略有增加，特别是到中孕期和晚孕期。有些病例报告称，感染HCV的孕妇在产后短时间内病毒载体量下降，但很少会自发消失[11]。一项前瞻性研究对丙肝孕妇在整个妊娠期间的肝纤维化进行评分，结果显示，随孕期增加，纤维化有轻微的增加[12]。


五. 慢性丙肝孕妇的母婴结局


HCV抗体阳性孕妇所生的新生儿可能出现小于胎龄儿，需要辅助通气，送入重症监护室。孕妇的不良结局包括肝内胆汁淤积症、妊娠期糖尿病和早产。Karampatou等新近的一项研究表明，在丙肝患者中还观察到以抗苗勒管激素下降为特征的卵巢功能早衰[13]。研究还表明，丙肝孕妇的流产率高于乙肝孕妇[13]。


六. 关于孕期丙肝筛查的争论


由于缺乏预防措施（如疫苗接种）或明确的治疗方法，国外指南多不建议孕期普筛丙肝，但近年来出现了治疗丙肝的新药，从而引起对孕期丙肝筛查的争议[14]。目前我国孕妇普筛HCV抗体，HCV抗体阳性的孕妇须检查HCV-RNA。如果结果阳性，则确认HCV感染。关于母婴传播，美国儿科学会和美国疾病预防控制中心提出的指导方针是，婴儿出生1个月后，至少两次对婴儿进行HCV-RNA筛查，筛查阳性或出生超过18个月时筛查HCV抗体阳性，需考虑母婴传播。我国指南的建议是，出生后6个月HCV-RNA阳性或18个月时筛查HCV抗体阳性者，考虑母婴传播。


七. 丙肝的预防和治疗


目前没有预防丙肝的疫苗，且治疗药物对胎儿生长有影响或有致畸性，或可通过母乳，故孕期及哺乳期均不能使用抗病毒药物治疗[15]。最新的直接抗病毒药物，如索磷布韦、维帕他韦、达拉他韦、西美普利、帕立他普利、奥米他韦和达沙布韦等，可通过快速抑制HCV-RNA水平从而预防垂直传播。其中莱迪派韦和索磷布韦在动物研究中没有显示出对胎儿的不良影响，美国FDA将其列为B类药物[16]。然而，由于在人类妊娠中使用的数据有限，治疗指南方面还没有特别的共识[15]，有待进一步的研究。


参考文献

1. Benova, L.; Mohamoud, Y.A.; Calvert, C.; Abu-Raddad, L.J. Vertical Transmission of Hepatitis C Virus:

Systematic Review and Meta-analysis. Clin. Infect. Dis. 2014, 59, 765-773. 

2. Alter, M.J. Epidemiology of hepatitis C virus infection. World J. Gastroenterol. 2007, 13, 2436-2441. 

3. Floreani, A. Hepatitis C and pregnancy. World J. Gastroenterol. 2013, 19, 6714-6720. 

4. 中华医学会肝病学分会, 中华医学会感染病学分会. 丙型肝炎防治指南(2019年版)[J]. 中华肝脏病杂志, 2019, 27(12):962-979.

5. Hughes, B.L.; Page, C.M.; Kuller, J.A. Hepatitis C in pregnancy: Screening, treatment, and management.

Am. J. Obstet. Gynecol. 2017, 217, B2-B12. 

6. Rinaldi, L.; Nascimbeni, F.; Giordano, M.; Masetti, et al. Clinical features and natural history of cryptogenic cirrhosis compared to hepatitis C virus-related cirrhosis. World J. Gastroenterol. 2017, 23, 1458. 

7. Kia, L.; Rinella, M.E. Interpretation and management of hepatic abnormalities in pregnancy. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2013, 11, 1392-1398. 

8. Tovo, P.-A.; Calitri, C.; Scolfaro, C.; et al. Vertically acquired hepatitis C virus infection: Correlates of transmission and disease progression. World J. Gastroenterol. 2016, 22, 1382-1392.

9. Elrazek, A.; Amer, M.; El-Hawary, B.; et al. Prediction of HCV vertical transmission: What factors should be optimized using data mining computational analysis. Liver Int. 2017, 37, 529-533.

10. Chou, R.; Cottrell, E.B.; Wasson, N.; et al. Screening for Hepatitis C Virus Infection in Adults [Internet]; Agency for Healthcare Research and Quality (US): Rockville, MD, USA, 2012; (Comparative Effectiveness Reviews, No. 69). 

11. Prasad, M.R.; Honegger, J.R. Hepatitis C virus in pregnancy. Am. J. Perinatol. 2013, 30.

12. Money, D.; Boucoiran, I.;Wagner, et al. Obstetrical and neonatal outcomes among women infected with hepatitis C and their infants. J. Obstet. Gynaecol. Can. 2014, 36, 785-794. 

13. Karampatou, A.; Han, X.; Kondili, L.A.; et al. Premature ovarian senescence and a high miscarriage rate impair fertility in women with HCV. J. Hepatol. 2018, 68, 33-41.

14. Orkin, C.; Jeffery-Smith, A.; Foster, G.R.; Tong, C.W. Retrospective hepatitis C seroprevalence screening in

the antenatal setting - Should we be screening antenatal women? BMJ Open 2016, 6, e010661. 

15. Spera, A.M.; Eldin, T.K.; Tosone, G.; Orlando, R. Antiviral therapy for hepatitis C: Has anything changed for

pregnant/lactating women? World J. Hepatol. 2016, 8, 557. 

16. Kanninen, T.T.; Dieterich, D.; Asciutti, S. HCV vertical transmission in pregnancy: New horizons in the era of DAAs. Hepatology 2015, 62, 1656-1658.


徐静主任医师

徐静 主任医师

徐静，江苏省镇江市妇幼保健院产科主任医师；从事妇产科工作多年，其中产科专科临床工作十余年，近5年来一直在产房工作，对妊娠并发症、合并症、危重症的诊治经验丰富并有独特的见解，擅长各种产科手术，熟练掌握产钳术、会阴III度裂伤修补术、产科子宫切除术等；在核心期刊、统计源期刊发表文章多篇，在当地大学兼职留学生的妇产科英文教学。