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1. SLN的概念的引入
前哨淋巴结（Sentinel lymph node，SLN）是肿瘤转移的第一站淋巴结，前哨淋巴结阳性可作区域淋巴结转移的标志。SLN阴性，其它的淋巴结转移应该为阴性，如果SLN阳性，其它的淋巴结转移可以为阴性或阳性。
前哨淋巴结在妇科恶性肿瘤研究的历史，可以追溯到1996年，美国MD Anderson率先开展了世界首例SLN的开腹手术。2001年捷克斯洛伐克开展了第一例腹腔镜下SLN的手术，而前哨淋巴结技术真正发扬光大，是自2005年至2014年间由美国纪念斯隆凯瑟琳癌症中心（MSKCC）开展了大量的试验性的引导性研究，而且MSKCC妇科将其10年的研究成果总结成书——《Sentinel Lymph Nodes Mapping in Cervical and Uterine Cancer: 10-Year Experience at Memorial Sloan-Kettering Cancer Center》。2017年SGO会上，为了表彰MSKCC在SLN研究方面做出的突出贡献，授予MSKCC的妇科主任Dr. Abrustum特殊贡献奖。
2.为什么要开展SLN示踪技术？
目前国际上大的前瞻性随机对照试验，如ASTEC、GOG33等研究均证实：对低危子宫内膜癌患者行系统淋巴结切除对患者总的生存率和复发率均没有影响，却增加了手术中及手术后的并发症的发生率和死亡率。因此欧洲妇科肿瘤协会建议将子宫内膜癌患者进行风险分层，高危患者行系统淋巴结切除，低危、中危患者则不进行淋巴结切除。但是，研究显示：不全分期患者的5年生存率大大低于同期全面分期和不全分期术后追加手术的患者。另外，淋巴结阳性的数及阳性淋巴结的比率是子宫内膜癌独立的预后影响因素。淋巴结阳性的子宫内膜癌患者采用同步放化疗相较于单用放疗或单用化疗的患者5年生存率显著升高。由此可见淋巴结的转移信息对子宫内膜癌的治疗决策何其重要。
子宫内膜癌围手术期并发症相关危险因素分析结果显示：系统性盆腔及腹主动脉旁淋巴结切除术是围手术期并发症发生的危险因素。MSKCC 12年资料汇总了1289患者，研究显示：切除的淋巴结个数越多，淋巴水肿的发生率越高。Mayo诊所的研究也显示淋巴结切除导致下肢淋巴水肿发生的归因风险为23%。系统性淋巴结切除还可导致会阴水肿、乳糜漏、蜂窝组织炎、血管损伤和神经损伤等的发生，严重影响了患者的生活质量。系统的淋巴结切除有很高的并发症，但是淋巴结是否转移又对子宫内膜癌患者的分期、治疗和预后判断有很重要的作用，所以到底要不要切除淋巴结？怎样切才恰到好处？文献报道，早期子宫内膜癌淋巴结转移率不足10%，也就是说90%的患者切除的淋巴结并没有发现有癌转移，即这些患者并不能从系统淋巴结切除手术中获益，却要承担相关并发症的风险。因此，亟需一种精准评估淋巴结状态的方法，SLN示踪技术应运而生，它的出现很好地回答了这个问题，SLN是介于淋巴结切除和不切之间一个很好的中间选择。
3.NCCN指南关于SLN的推荐
2014年NCCN指南根据MSKCC的10年临床研究经验首次将SLN写入了指南，尽管当时还存在很多争议，自2014年至2017年，NCCN指南中SLN的证据等级从2B类逐渐变成2A类，而且在2017年之后的NCCN指南中将之前“可以在选择的病人中进行SLN示踪”，删去了“选择的”一词，改为“病灶局限在子宫的内膜癌患者可考虑行SLN示踪”。2018 GOG制定了《子宫内膜癌前哨淋巴结定位和分期的专家共识》，2020年中国《子宫内膜癌前哨淋巴结切除临床应用专家共识》也诞生了，这些推动了SLN在国际和国内的研究进展。
在NCCN指南中对于病灶局限在子宫的子宫内膜癌患者的分期，强调了应该同时包含淋巴结状态评估在内的分期原则，是精确进行初始的FIGO分期的关键所在。手术分期中包含了SLN示踪的推荐，并且SLN示踪应当遵循MSKCC的SLN示踪方案。对于病灶局限在子宫的子宫内膜癌患者SLN示踪被认为可替代系统淋巴结切除。2021年NCCN指南中指出：SLN示踪也可用于高危类型（透明细胞癌、浆液性癌、癌肉瘤）子宫内膜癌患者中。
4.妇科肿瘤医师应用SLN示踪技术的现状
据美国妇科肿瘤协会（SGO），国际妇科肿瘤协会（IGCS）以及欧洲妇科肿瘤协会（ESGO）的联合调查研究显示：影响子宫内膜癌SLN示踪技术临床应用的因素，包括医生认为缺少足够的高证据等级的临床研究结果的支持、缺少仪器设备、花费高等问题。全世界有49.7%的妇科医师不采用SLN示踪，50.3%的妇科医师采用SLN示踪技术，在美国采用SLN示踪技术的医师高达69.5%，而且67%医师支持在高危类型子宫内膜癌患者中应用SLN示踪技术代替系统的淋巴切除。
5.目前国际上SLN研究的高证据等级的临床试验
实际上我们希望SLN具有和系统淋巴结切除一样的诊断效能和患者良好的肿瘤生存结局，即SLN既能准确识别出阳性的转移淋巴结，进行准确的分期，又能在总生存期率、无复发间隔、淋巴结复发等方面与系统淋巴结切除具有同样的肿瘤结局。既往很多的回顾性的研究已经证实了SLN在诊断效能和肿瘤结局的效能方面可以与系统淋巴结切除相媲美。
目前，国际上关于SLN的大型前瞻性随机对照临床试验有两个，FIERS和FILM试验均证实了：吲哚菁绿（ICG）荧光进行前哨淋巴结定位，可以十分精准的预测子宫内膜癌的淋巴结转移情况，ICG较亚甲蓝有更高的SLN示踪效率。另外一项正在进行的大型前瞻性随机对照临床试验-SELECT研究，是一项由MSKCC联合Mayo Clinic和葡萄牙Cicuba教授共同开展的国际多中心临床研究，主要针对I期中危风险的子宫内膜样癌患者，试验组只进行SLN切除，而对照组则进行系统淋巴结切除，比较两组的生存结局，该试验有望在2026年揭盲。中国的学者在北京大学人民医院的王建六教授的带领下，开展了关于高危类型子宫内膜癌的前瞻性随机对照的临床研究，期待中国学者的研究结果可以为SLN在高危类型子宫内膜癌中的应用增添有力的证据。
6.SLN示踪的原理
理想的示踪剂应能快速且可预测性地从注射部位到达前哨淋巴结（SLN），并持续滞留在淋巴结的第一站。常见的SLN示踪剂有：蓝染料，放射性核素，荧光染料和纳米炭。
蓝染料包括专利蓝、异硫蓝、亚甲蓝，可渗透至毛细血管和毛细淋巴管，显影时间短，造影剂迅速进入下一站淋巴结，但易过敏或导致淋巴管水肿等。亚甲蓝可使尿液和胃肠道引流液变成蓝色，但是一般在术后24~72小时后蓝色会消失。
吲哚菁绿是目前应用最为广泛的近红外荧光染料，在淋巴系统中半衰期可达数十小时，ICG将会和淋巴管内的蛋白质结合，一旦结合，就不会从淋巴管渗漏，可通过近红外激发光照射而显示荧光；具有灵敏度高、较高的特异度及淋巴结检出率。但是，ICG SLN示踪的应用需要昂贵的荧光设备。
放射性核素 锝有放射性，需要在手术前1天注射入宫颈，操作复杂，不能及时对SLN进行辨识等缺点。
纳米炭团粒直径为150 nm，毛细淋巴管壁间隙较毛细血管宽，为120~500 nm，而且毛细淋巴管的基膜是不完整的，相反毛细血管有完整的基膜，管径小，仅为60～80 nm，因此纳米炭可进入毛细淋巴管壁间隙，而不能进入毛细血管。另外，纳米炭可依据组织间隙静水压力大于毛细淋巴管压力而进入并滞留在毛细淋巴管中。所以纳米炭具有极高的淋巴系统趋向性、示踪清晰准确、持续时间长、操作简单。
注意：纳米炭一定要注射到宫颈间质内，远离宫颈黏膜，切忌注射到宫颈黏膜的毛细血管内，以防止发生肺栓塞。
SLN技术要点：
注射部位：宫颈两点或四点注射法，宫底浆膜面或间质注射，经宫腔镜黏膜注射法。
子宫内膜癌推荐宫颈注射法的5点理由：
（1）子宫的主淋巴干源自宫旁组织，因此，结合浅和深宫颈注射可使示踪剂有效运送到宫颈和宫体上主要3层淋巴管起源处。3层淋巴管起源分别为：浅层浆膜下、中层间质和深层粘膜下，该论述引自AbuRustum的另外一本著作(Atlas of Procedures In Gynecologic Oncology, Third Edition）。（2）宫颈很容易获得。（3）子宫内膜癌患者宫颈处很少因为解剖变异而畸形，相对应的，子宫肌瘤有时会影响通过宫底浆膜层注射染料的效果。（4）子宫内膜癌患者宫颈处很少会受到锥切术和大肿瘤浸润的影响。（5）宫底浆膜层的淋巴显影并不能反映宫旁组织的淋巴引流情况（子宫淋巴引流主干），早期的内膜癌患者肿瘤很少浸润到宫底浆膜。
NCCN指南没有推荐宫底浆膜面注射作为SLN示踪的原因是由于宫底浆膜层的淋巴显影并不能反映宫旁组织的淋巴引流（即子宫淋巴引流主干）的情况；另外，如果宫底部有子宫肌瘤时会影响SLN显影的效率。
另外NCCN指南没有推荐经宫腔镜黏膜注射法作为SLN示踪的原因是由于采用此法需要医师既要有宫腔镜的操作经验，又要有示踪剂注射的技巧。但是如果癌灶满布宫腔的情况下将无法实施此办法。
目前国际上有研究采用宫颈和宫底联合注射的方法以提高腹主动脉SLN的检出率。
注射方法：推荐在子宫颈3和9点注射，每个位点结合浅(1~3 mm)和深(1~2 cm)注射，累计2~4 ml。在注射前，ICG粉剂应用20毫升无菌水稀释至1.25 mg/ml；亚甲蓝采用原液进行注射，纳米炭采用原液或用生理盐水稀释一倍。
注射针头要细以减少拔针后外漏，还要足够长以利于操作，8 cm长最好。
注射技巧两个要点：第一是浅：宫颈间质内浅注射，越浅效果越好，因为该组织层次淋巴管网最丰富。成功的标志是直视下见到示踪剂像地图样散开。第二是慢：单点注射2分钟左右，使示踪剂完全弥散于全宫颈的淋巴管网内，不遗漏肿瘤区域的淋巴引流区域。
7.SLN检出率的质控与影响因素
第一，初学者至少要有30例以上的SLN示踪的经验才能开展SLN技术，研究发现30例以上SLN的检出率可高达94%，而≤30例SLN的检出率只有77%。第二，评价SLN检出率的指标有阴性预测值和假阴性率，假阴性率要≤3%。第三，不同染料对总体检出率和双侧显影率均有影响。FILM研究显示：ICG组的总检出率为95% ，蓝色染料组为85%；ICG组双侧检出率为79%， 蓝色染料组为61%。第四，肥胖亦影响SLN的双侧显影率，随着BMI的增加，蓝色染料和ICG SLN的双侧显影率均逐渐降低，蓝色染料双侧显影率降低更明显。第五，SLN的MSKCC原则提升了淋巴转移的检出率。研究显示，前哨组的淋巴结转移检出率是非前哨组的3倍。
SLN切除应遵循的技术原则-MSKCC原则：1.切除转移至第一站的淋巴结。2.切除任何可疑肿大的淋巴结。3.如果未发现SLN，则进行同侧的系统淋巴结切除术。4.SLN超分期病理检测的原则。
8.张正茂教授团队关于SLN的研究
自2015年7月-2020年12月，张正茂教授团队完成了SLN的分布、SLN技术的安全性的阶段性研究，共纳入了245例子宫内膜癌患者，阴性预测值为99.6%, 假阴性率为0.4%，敏感性为95.5%，SLN主要分布在髂外血管的腹侧、闭孔区和髂内血管区，占92.8%。
SLN益处在于：1.精准手术和治疗: 避免了淋巴清扫的盲目性，可以精准地进行SLN的切除，还可以发现不寻常位置的淋巴结转移，增加发现淋巴结转移的机会，提高微转移的检测率。2.提高医疗质量：通过SLN定位可以避免标准的淋巴结切除造成的并发症，缩短手术时间和住院时间，减少出血，降低医疗费用。
SLN在子宫内膜癌中的适应证：1. SLN定位尤其适用于子宫内膜癌且有合并症不能耐受系统淋巴结切除的患者。2.SLN定位适用于中低危转移风险的子宫内膜癌患者。
SLN面临的问题和挑战：1.术前淋巴结转移影像学评估的准确性 (e.g. PECT-CT)。2.术中对转移淋巴结的识别能力的提高。3.对SLN的ITC和微转移之临床意义的评估。4.如果SLN有转移，是否要进一步行系统淋巴结切除的争论。5.高危子宫内膜癌的前瞻、多中心、随机对照的临床试验的需求等等。
总之，宫颈部位注射示踪剂是示踪子宫内膜癌SLN的较好的办法。吲哚菁绿、纳米碳、亚甲蓝是很好的SLN示踪剂，在系统性淋巴清扫中可示踪淋巴结的引流路径，并可精准地进行前哨淋巴结示踪与切除，使淋巴结的切除更加精准，目标性更强。子宫内膜癌SLN的示踪技术需要严格的质量控制。子宫内膜癌SLN终将替代系统淋巴结切除，而成为不可或缺的精准手术的未来。
专家简介
张正茂，河北医科大学第四医院，妇科，主任医师，教授，博士，博士研究生导师，妇科病区主任，河北省政府特殊津贴专家；
2005-2008年期间曾两次赴日本千叶县癌症中心从事博士后研究，2015年1-6月在全美排名第一的癌症中心——美国纪念斯隆凯瑟琳癌症中心做高级访问学者；美国妇科肿瘤协会（SGO）会员；美国妇科内镜协会（AAGL）会员；中国妇幼保健协会妇幼微创分会肿瘤学组副组长；河北省临流专业委员会副主任委员；河北省医学会妇科肿瘤专业委员会委员；中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会委员；中国妇幼保健协会妇幼微创分会青委会常委；中国中西医结合妇产与妇幼保健分会委员；河北省安宁疗护专业委员会常委；石家庄市妇科微创专业委员会常务委员；河北省医疗鉴定专家库成员；河北省免疫学会理事；中国免疫学会会员；河北省免疫学会生物治疗专业委员会委员；OnceTarget&Therapy等多家SCI杂志同行评审专家。
