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妊娠期静脉血栓栓塞（VTE）的发生率约为1~2/1000次妊娠[1]，比一般人群高5倍[2]。产后也是VTE风险最高的时期，与孕期相比，深静脉栓塞（DVT）和肺栓塞的发生率分别高5倍和15倍。年龄是妊娠相关血栓形成的主要危险因素，随着女性生育年龄增大，VTE风险也明显增加。此外，肺栓塞是孕产妇死亡的主要原因之一，发生率约在1~3/10万次活产[2]。
低分子肝素（LMWH）是妊娠期最常用的抗凝剂。多项前瞻性临床试验证明，LMWH在妊娠期使用是安全有效的。口服抗凝药物如华法林易穿透胎盘，导致胎儿死亡和胚胎病的发生率升高[3]，只有置入心脏机械性瓣膜的孕妇才考虑使用。其他口服抗凝剂在妊娠期应用的研究不充分，目前是妊娠和哺乳期间使用的禁忌[4]。现根据文献将妊娠期LMWH的使用及安全性作一综述。
作者：徐静
单位：江苏省镇江市妇幼保健院
一. 孕产妇使用LMWH的适应证及剂量
1. 适应证
无VTE病史又无易栓症病史的孕妇，不推荐常规使用LMWH。
无VTE病史但存在低度易栓症风险的患者，如杂合因子V Leiden、凝血酶原基因杂合突变、蛋白C/S缺乏患者，可选择孕期预防，使用前与患者讨论风险与效益。
无VTE病史但存在高度易栓症风险的患者，如纯合因子V Leiden、凝血酶原基因纯合突变、抗凝血酶、抗磷脂综合征（APLA）患者，强烈考虑孕期预防。
有血栓形成家族史的患者，需要孕期预防抗凝。
有单一诱发VTE的病史，没有易栓症倾向的患者，并未证实需要产前预防；同时有易栓症倾向的患者，无论风险高或低，强烈考虑产前预防。
有雌激素或妊娠相关的单一诱发VTE病史的患者，通常需要产前预防；无原因的血栓形成史的患者，也需要产前预防。所有情况下建议产后至少使用6周。
妊娠期间发生急性VTE或妊娠前使用治疗剂量抗凝剂的女性，在整个妊娠期间和产褥期需要治疗剂量的抗凝剂。
产褥期预防可采用LMWH或华法林[5]；不母乳喂养的产妇可直接使用口服抗凝剂。
2. LMWH剂量
妊娠期女性应用LMWH的最佳剂量仍有争议。大多数医生建议低剂量的预防方案[6]。不过，治疗剂量下VTE风险更低，且出血风险增加也非常小[7]。使用预防剂量的LMWH，一般无需监测[8]。肥胖女性（体重>120 kg或BMI>40 kg/m2），需要根据体重调整用量或检查抗Xa因子的峰值水平[9]。治疗剂量基于体重的推荐。有几项研究建议，随妊娠的进展而增加剂量，以跟上孕期体重增加的步伐[10]。关于监测的必要性存在争议。一项研究发现，监测与未监测组的结局差异不大[11]。
二. 孕期LMWH的使用
一项大型荟萃分析表明，使用预防剂量或治疗剂量抗凝的孕妇，孕期出血的发生率均较低。常见的出血部位是注射部位或其他轻微擦伤部位的瘀血。与普通肝素（UFH）相比，使用LMWH的孕妇出血发生率更低。
1. 预防剂量
Greer和Nelson-Piercy[12]的系统回顾和荟萃分析探讨了LMWH预防剂量，其中94%的患者使用预防剂量而不是治疗剂量的LMWH，发现只有0.43%的孕妇发生严重孕期出血（12/2777）。在Rodger及其同事的荟萃分析中，使用LMWH的女性孕期出血发生率不到1%（1/470），而对照组为1%（3/473）[6]。LMWH和UFH有时会导致注射部位的皮下出血。De Veciana等[13]报告，LWMH组11%（7/61）的女性出现大于1英寸的瘀斑，而UFH组65%（39/60）的女性出现瘀斑。
2. 治疗剂量
Romualdi等[14]进行了急性VTE孕妇接受治疗剂量抗凝安全性的系统回顾和荟萃分析，其中822例女性接受LWMH，155例女性接受UFH治疗，发现1.41%的女性发生孕期出血，与使用预防剂量的对照组的出血发生率一致。
3. 建议
预防剂量，以使用依诺肝素为例，考虑依诺肝素40 mg qd；对于肌酐清除率＜30 ml/min的女性，使用依诺肝素30 mg qd；对于体重＞120 kg或BMI＞40 kg/m2的肥胖女性，使用依诺肝素40 mg q12h。
治疗剂量，依诺肝素1 mg/kg，q12h，第4次给药后进行监测，以确保剂量在治疗范围内，之后每3个月检查一次。对于肌酐清除率＜30 ml/min的女性，从依诺肝素40 mg qd起始，第4次给药后监测抗凝血Xa因子，之后每月监测一次。
对于体重＞120 kg或BMI＞40 kg/m2的肥胖女性，依诺肝素1 mg/kg q12h起始，第4次给药后进行监测，之后每月监测一次。
三. 产时和产后LMWH的使用
抗凝药物的产时风险包括麻醉风险和产后出血风险。麻醉风险是与硬膜外麻醉相关的出血并发症，如脊髓血肿。一些流行病学调查发现，其发病率可能高达1/3000 [15]。产后出血的数据受限于定义，缺乏标准化。一项系统性回顾分析发现，产后出血（>1000 ml出血）的患病率为1.8%[16]。抗凝治疗一般不显著增加产后出血的风险；然而，在更好的研究出现之前，抗凝治疗致产后出血的真正风险尚不清楚。
1. 预防剂量
使用预防剂量LMWH的患者，产后出血发生率似乎较低。在Greer和Nelson Piercy研究中[12]，接受预防剂量LMWH的孕妇，500 ml以上产后出血的发生率为0.94%（26/2777）[5]。在Rodger及其同事的荟萃分析中[6]，LMWH组和对照组围产期和产后出血的发生率均为1%。
2. 治疗剂量
据报道，接受治疗剂量LMWH的孕妇，产后出血的发生率轻微升高。在Romualdi等的研究中[14]，接受治疗剂量抗凝的孕妇，1000 ml以上产后出血的发生率为1.90%（26/725）。该研究没有提及产后出血是阴道分娩还是剖宫产分娩，也没讨论使用LMWH的时间。
Knol等[17]对88例接受治疗剂量LMWH的患者进行了前瞻性队列研究，发现阴道分娩后出血＞500 ml 的风险增加；阴道分娩及剖宫产后＞1000 ml严重产后出血的比例，与未使用者相比差异不明显。
3. 建议
关于LMWH是否增加产后出血风险的证据不多，主要是回顾性研究和小型前瞻性试验。目前推荐的方法是，若使用预防剂量，分娩前12小时停用LMWH；若使用治疗剂量，分娩前24小时停用LMWH。虽不建议常规监测，但若提前进入产程，检测LMWH的水平对产程管理有益。分娩后24小时重新启用LMWH，监测INR在2~3时可桥接到使用华法林。一些中心在分娩时将LMWH更换为UFH，但妊娠期UFH药代动力学不稳定且有不可预测的半衰期延长，产时无法使用硬膜外麻醉。
四. 剖宫产术后LMWH的使用
剖宫产术后预防剂量的抗凝治疗证明可显著降低术后VTE发生率，不过，必须与术后血肿和其他晚期伤口并发症的风险相平衡。
1. 预防剂量
缺乏与预防剂量LMWH相关的术后并发症数据。Greer和Nelson-Piercy的研究显示[12]，使用预防剂量的LMWH，约有0.6%的患者发生血肿。
2. 治疗剂量
接受治疗剂量LMWH的产妇术后并发症似乎增加，最常见的并发症是血肿、感染和切口裂开[18]，在分娩期间应考虑风险。对154例剖宫产女性进行回顾性分析，其中一半接受产后抗凝治疗，33例使用治疗剂量，44例使用预防剂量，发现与未接受抗凝治疗的剖宫产女性相比，接受抗凝治疗的女性伤口并发症增加（30% vs. 8%，OR=5.8，95%CI 2.2~17.6），两组的失血量、红细胞压积和是否输血无显著差异[19]。
3. 建议
所有剖宫产产妇推荐早期活动和使用气压装置。有活动受限、VTE、易栓症及抗凝脂综合征等病史的患者，需加用预防剂量的依诺肝素。
五. 特殊情况
1. 置入心脏机械性瓣膜的孕妇
置入心脏机械性瓣膜的孕妇管理是复杂的，没有单一的最佳治疗方法。由于机械瓣膜血栓形成率高，孕妇死亡率在1%~4%[24]。华法林被认为在预防瓣膜血栓形成方面优于UFH和LMWH。然而，华法林有胚胎病变的风险（<5%），特别是在妊娠6~12周；妊娠期的任何阶段使用华法林都有胎儿神经系统异常的风险；华法林也可穿透胎盘，增加胎儿出血的风险。
值得注意的是，UFH和LMWH剂量不足可能导致瓣膜血栓形成风险，积极的LMWH治疗剂量证明能改善疗效。因此，在选择抗凝剂上，华法林的潜在风险必须与UFH和LMWH瓣膜血栓形成的较高风险进行权衡。
这时有几种方法可以考虑：（a）调整妊娠期LMWH的剂量，（b）调整妊娠期UFH的剂量，（c）使用UFH或LMWH到第13周，然后用华法林替代，接近分娩时再恢复用UFH或LMWH[5]。具有非常高的瓣膜栓塞风险的女性，如陈旧的二尖瓣瓣膜或VTE病史者，可以考虑在整个妊娠期使用华法林，分娩时用UFH或LMWH替代，有些研究还建议添加75~100 mg/d低剂量阿司匹林[5]。
如果选择LMWH用于心脏机械瓣膜患者，从1 mg/kg依诺肝素q12h开始，监测抗Xa因子水平，第4次剂量后进行监测，之后每2~4周一次；进入产程时，应保持使用肝素，如果分娩时间延长，考虑400 U/h低剂量肝素滴注或给予40 mg剂量依诺肝素。
2. 逆转LMWH
虽然罕见，但在紧急出血情况下，如硬膜外麻醉后的血肿，应考虑使用LMWH的拮抗剂。如果LMWH最后一次给药在8小时之内，每1 mg依诺肝素给予1 mg鱼精蛋白；如果LMWH最后一次给药超过8小时，则每1 mg依诺肝素给予0.5 mg鱼精蛋白。值得注意的是，某些曾接触过硫酸鱼精蛋白的患者，发生过敏反应的风险增加，可以通过缓慢服用鱼精蛋白或用皮质类固醇和抗组胺药预处理来减低风险[25]。
六. LMWH的特殊风险
1. 胎儿风险
美国FDA将LMWH列为妊娠期B类药物，对胎儿的风险很低。动物研究表明，LMWH不穿透胎盘。人类研究的数据表明，涉及LMWH使用的妊娠，先天畸形、自然流产、宫内生长受限或早产的发生率无明显变化。
2. 母乳喂养
使用LMWH的母乳喂养产妇，母乳中的药物浓度无临床意义。一些不哺乳产妇可能产后改用口服华法林。
3. 骨质疏松症
与LMWH相比，UFH有更高的骨质疏松风险。接受6周以上治疗剂量 UFH的孕妇，有多达20%的患者出现骨质丢失，2%的女性出现骨折[19]。两项前瞻性队列研究中，接受UFH治疗时，28%~36%孕妇的骨密度显著下降。相比妊娠期预防性使用LMWH的临床试验，LMWH预防组和未预防组间的平均骨密度没有显著差异[20]。LMWH在骨健康方面的安全性也得到了其他观察性队列研究的支持[21]。
4. 肝素诱导的血小板减少症（HIT）
UFH组HIT的发生率极低，LMWH组则更低，系统性文献回顾也支持这个观点。该研究仅报告12例病例，一旦发生HIT，必须停止使用LMWH，用非肝素抗凝剂替代，也可以桥接到华法林[22]。磺达肝癸钠用于妊娠期的数据有限，但是一种合理的选择。值得注意的是，使用磺达肝癸钠治疗的孕妇新生儿小型研究中，脐带血浆中发现了抗Xa因子活性，约为母亲血浆浓度的1/10[23]。
七. 结论
现有数据表明，预防和治疗剂量LMWH的出血风险较低；没有明显的胎儿风险或母乳喂养风险。与UFH不同，LMWH并不带来骨质疏松或HIT的实质性风险。未来的研究要确定妊娠期间不良后果的精确定义，并协调各专业协会的不同指南。
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专家简介
徐静，江苏省镇江市妇幼保健院产科主任医师；从事妇产科工作多年，其中产科专科临床工作十余年，近5年来一直在产房工作，对妊娠并发症、合并症、危重症的诊治经验丰富并有独特的见解，擅长各种产科手术，熟练掌握产钳术、会阴III度裂伤修补术、产科子宫切除术等；在核心期刊、统计源期刊发表文章多篇，在当地大学兼职留学生的妇产科英文教学。
