一、什么是子宫内膜癌 TCGA 分子分型？


2013 年，美国癌症基因组图谱（TCGA）项目对373例子宫内膜癌进行大规模、全面的、整合性基因组分析，根据不同的临床病理和分子特征将子宫内膜癌分为4个分子亚型，POLE/超突变、MSI/高突变、低拷贝/内膜样癌、高拷贝/浆液性癌。这4个分子亚型同时传达了预后信息，其中POLE突变型的预后最好，其次是低拷贝数变异型、MSI-H型，高拷贝数变异型的预后最差。

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二、子宫内膜癌分子分型在临床中如何应用？


①形态学辨认子宫内膜癌经典组织学分型

有数据调查了子宫内膜癌经典组织病理学分型各个亚型对应TCGA分子分型的占比，发现被认为恶性度高、预后较差的透明细胞癌、去/未分化子宫内膜癌、癌肉瘤、神经内分泌癌等经典分型中也有部分患者属于预后极好的POLE超突变型或预后较好的MSI-H突变型。因此，病理医生或临床医生应当刷新既往的诊疗理念，认识到病理诊断的形态不确定性，以分子分型为指导，获取更准确的预测和指导信息。刘从容教授指出，所有原发性的子宫内膜癌均需要进行分子分型检测，包括癌肉瘤和浆液性癌。

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②一代测序检测POLE突变+7项免疫组化（MMR蛋白、P53、ER、PR）

POLE亚型临床病理特征表现为肿瘤内和周围丰富浸润的淋巴细胞，高级别、重度异型性和异质性，简单观察易诊断为浆液性癌，但实际这一亚型预后极好，为内膜样癌。因此，POLE突变应当是检测的第一步，应当基于POLE突变检测结果的解读来指导后续的检测和解读。要注意的是，POLE突变中有1/3可以同时发现p53突变，但此时的p53突变为亚克隆突变，对生物学行为影响不大，可以忽略不计，避免过度解读。


③POLE/超突变亚型解读

POLE/超突变对形态学最具颠覆性，单纯形态无法准确鉴别。其对预后判断和指导治疗有重要价值，提示对铂类耐药、激素治疗效果不佳的POLE突变患者可以使用免疫治疗。此外，根据最新指南，结合分子分型的风险管理可以让更多低危患者得到识别，避免过度治疗。

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2020 ESGO-ESTRO-ESP子宫内膜癌患者管理指南推荐预后风险分组


刘从容教授强调，非核酸外切酶结构域的突变绝大多数（96%）并不导致超突变的基因组学特征，不能作为POLE亚型的分型依据。目前公认的只有11个突变位点有预后意义，应当防止滥用二代测序技术，防止对POLE基因突变的过度解读。


④MSI/高突变亚型解读

微卫星不稳定（MSI）是指错配修复机制缺陷导致的DNA序列异常。错配修复（MMR）蛋白在其中发挥重要作用，MLH1、PMS2、MSH2、MSH6是其中最主要的四种蛋白。若MMR蛋白缺失判读困难，特别是PMS2抗体假阴性的问题，可加做PCR-MSI进行确认。


若MLH1基因启动子表观遗传高甲基化，患者预后较差，可能是内膜样癌中预后最差的亚型，并且MLH1甲基化患者和MLH1非甲基化患者对放化疗敏感度不同，MLH1甲基化分流的必要性应当引起重视。


若为MLH1非甲基化或表现为PMS2、MSH2、MSH6相关变异，应当进一步检测是否为Lynch综合征。对于确定为Lynch综合征的患者，晚期和复发子宫内膜癌可用PD-1/PD-L1抗体治疗，同时要注意警惕次发结直肠癌，应在确诊后每年行肠镜检查。推荐Lynch综合征患者也进行筛查，若家属筛查阳性也应每年行肠镜检查，并且35岁后开始子宫内膜癌筛查；若家属筛查阴性，则应避免过度监测，以免引起不必要的恐慌。


⑤高拷贝/浆液性亚型解读

TP53突变是这一亚型最为常见的特征性突变，发生率达92%。其组织学类型包括浆液性癌、内膜样癌和混合性癌，预后差。P53免疫组化无法确切解读时，可以进行TP53 DBD测序来进一步明确检测结果。注意TP53 DBD检测阴性不能否定p53可能存在异常表达，检测阳性支持p53异常表达。必要时还可以考虑加做HER2检测和/或FISH检测，指导靶向治疗。IA期p53突变型内膜样癌可进行局部放疗。

 

⑥低拷贝/内膜样亚型解读

这一亚型极少发生TP53基因突变，可能是内分泌治疗最大的获益者，建议加做ER、PR免疫组化。


⑦分型困难

有5%的患者分型困难，建议科室讨论或进行会诊，以进一步明确诊断和治疗。


三、总结

子宫内膜癌TCGA分子分型将子宫内膜癌分为POLE突变型（7%）、MSI-H型（28%）、低拷贝数变异型（39%）和高拷贝数变异型（26%）。各个亚型对预后和治疗的指导意义不同，临床应用时应注意仔细鉴别和分流，同时与组织学分型、肿瘤分级、浸润深度、LVSI、转移程度等因素整合报告，从而给予患者最恰当的诊断和治疗。


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刘从容 教授

北京大学医学部病理学系副主任／北京大学第三医院病理科主任，主任医师，副教授，博士生导师。

国际妇科病理协会（International Society of Gynecological Pathologists, ISGyp）委员；中国妇幼保健协会病理专业委员会主委；中国医师协会微无创分会妇科病理专业委员会、中国医疗保健国际交流促进会病理专业委员会及中国女医师协会病理委员会副主任委员。

5th WHO Classification of Tumours of Female Genital Organs 通讯编委；Frontiers in Oncology编委；《International journal of gynecological pathology》中文版副主编；《诊断病理学杂志》常委；《中国妇产科临床杂志》编委。

主要从事有关妇科病理的诊断和基础研究工作。主持国家重点研发计划、国家自然科学基金面上项目、北京市自然科学基金和归国留学人员启动基金。参与多项国家及省市级大型科研项目。国内外杂志发表文章70余篇，发表SCI论文共计20余篇，包括Protein & cell和Gynecol Oncol杂志等，以第一/通讯作者发表SCI收录论文16篇，单篇最高影响因子为14.870，参编参译专业著作17部。