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《妇瘤新视野》栏目是由首都医科大学附属北京妇产医院妇瘤科吴玉梅教授团队与妇产科在线合作推出的精品妇科肿瘤栏目，以典型、疑难或少见的妇科肿瘤疾病的诊断治疗分析为切入重点，串联起相关知识点，将妇科肿瘤疾病的诊断治疗进展与广大读者分享，开阔临床医生视野，提高临床诊疗能力。
卵巢癌是严重威胁女性生命健康的恶性肿瘤，在妇科恶性肿瘤中卵巢癌患者的死亡率最高。虽然近30年肿瘤治疗领域进展卓越，但卵巢癌患者的病死率却无明显改善，这与卵巢癌发病隐匿、缺乏有效的筛查手段有关，一经发现多为晚期病变。卵巢癌的发病原因复杂，其中有10%~15%与胚系基因突变相关，称为遗传性卵巢癌，表现形式有遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征、Lynch综合征等。
其中最常见的遗传改变为BRCA1或BRCA2基因的胚系突变，占所有卵巢癌患者的12%~14%，BRCA1/2胚系突变携带者发生卵巢癌的风险分别高达54%和23%。因此，对家族中先证者进行基因检测，识别卵巢癌易感基因胚系突变，鉴定遗传性卵巢癌，不但可以使患者受益于个体化治疗，同时还提示家庭成员需进行相关基因筛查。若筛查出BRCA基因突变携带者，就可以对其进行卵巢癌早期检测、降风险治疗或预防性治疗，对于降低疾病死亡率、改善长期预后具有重要的临床意义。
作者：王娇（首都医科大学附属北京妇产医院妇瘤科）
审校：何玥 吴玉梅（首都医科大学附属北京妇产医院妇瘤科）
一、患病风险的评估
胚系BRCA1/2突变以常染色体显性方式遗传，可应用孟德尔遗传评估法和贝叶斯分析法计算遗传风险。首先，可以按照孟德尔比率评估法来评估。BRCA1/2携带者把致病基因传递给子代的概率是50%，男女皆可发病，女性子代可发生乳腺癌、卵巢癌等，男性子代可发生乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌等。另外，子代的遗传风险还取决于携带者的配偶，当配偶正常时，子女同为携带者的概率是50%；当配偶也为携带者时，子女同为携带者的概率是75%，且其中1/3为纯合子患者，病情更为严重，这时通过体外受精行家族阻断就有很大意义。
其次，考虑到遗传性卵巢癌易感基因存在外显不全和延迟显性现象，需要应用贝叶斯分析法进一步进行遗传风险评估。对包括上文提到的孟德尔遗传规律、家系中其他成员发病情况、有关实验室检测结果在内的所有资料进行综合计算，可获得该个体当前的卵巢癌患病风险概率。
美国预防服务工作小组（USPSTF）推荐了5种遗传性乳腺癌-卵巢癌筛查工具，用于初步筛查需要遗传咨询和遗传检测的女性，包括安大略家族史风险评估表（Ontario Family History Risk Assessment Tool）、曼彻斯特评分系统（Manchester Scoring System）、遗传咨询筛选工具（Referral Screening Tool）、系谱评估量表（Pedigree Assessment Tool）、7条目家族史筛查量表（7-question family history screen，FHS-7）。另外，在线风险预测数学模型BRCAPRO的简易版也被USPSTF推荐用于一线筛查。
其中最需引起重视的条目包括母亲/姐妹的乳腺癌/卵巢癌病史，女性乳腺癌发病年龄＜30岁、卵巢癌发病年龄＜60岁以及男性乳腺癌病史等。根据先证者性别、乳腺癌/卵巢癌/胰腺癌/前列腺癌家族史及其发病年龄等内容，评估筛查者患乳腺癌/卵巢癌的风险，以提示该筛查者是否需要进行遗传咨询和基因检测。
二、基因检测
NCCN指南提出，对于家族中有已知的BRCA1/2致病突变或可能致病突变（pathogenic variants / likely pathogenic variants，PV/LPV）的个体，应进行适当的基因检测。NCCN指南列举了21个适宜的检测基因，其中BRCA1 / BRCA2 / BRIP1 / MSH2 / MLH1 / MSH6 / PMS2 / EPCAM / PALB2 / RAD51C / RAD51D与卵巢癌风险增加有关。首先应该对携带BRCA1/2中PV/LPV可能性最高的家庭成员进行检测，若这样的家庭成员超过1位，应首先对具有以下因素的成员进行测试，即诊断时年龄最小、患有双侧或多个原发灶疾病、患有其他相关癌症、与先证者关系最密切。如果无存活的患有乳腺癌或卵巢癌的家庭成员，则应对与BRCA1/2中PV/LPV有关癌症（如前列腺癌、胰腺癌）患者的一级或二级亲属进行基因检测。对于家族中没有已知的BRCA1/2 PV/LPV个体，应该做全面的基因检测，包括对BRCA1/2的全面测序和对大基因组重排的测试。
三、预防措施
1、卵巢癌筛查
推荐对尚未接受预防性输卵管-卵巢切除手术的上述高危女性进行定期筛查，以期早期发现卵巢癌，但目前尚缺乏卵巢癌筛查为高危女性人群带来临床获益的证据。高危女性可以考虑于30~35岁接受定期的卵巢癌筛查，筛查项目包括血清CA125检查及经阴道超声检查（已婚女性），每3~6个月筛查1 次。
2、药物预防
有研究显示，口服避孕药能够降低BRCA突变携带者50%的卵巢癌发病风险，并且这一预防保护作用与服药时间长短呈正相关，而与具体的BRCA1或BRCA2突变无关。然而，口服避孕药对BRCA突变携带者的乳腺癌发病风险影响仍存在较多争议，其作为遗传性卵巢癌患者药物预防措施的安全性需要进一步证实。因此，推荐高危人群在指南建议年龄行降低风险的输卵管-卵巢切除手术，拒绝手术者需谨慎考虑药物预防。
3、手术预防
基于卵巢癌“二元论”学说以及现有的临床研究证据，预防性手术能够降低卵巢癌和输卵管癌发病风险，包括降风险的输卵管-卵巢切除术（risk reducing salpingo-oophorectomy，RRSO）、预防性输卵管切除术以及延迟性卵巢切除术（prophylactic salpingectomy with delayed oophorectomy，PSDO）。RRSO为预防性手术的首选方案，虽然卵巢癌和输卵管癌风险降低，但绝经前后的附件切除可导致医源性雌激素缺乏，冠心病、卒中、髋部骨折、帕金森病、认知障碍、抑郁和焦虑的风险明显升高。RRSO实施前，应告知患者医源性绝经的常见后遗症，包括血管舒缩症状、骨质疏松症、性欲下降、阴道萎缩干涩症状和心血管疾病等，同时也要告知相应的补救措施的利益与风险。
RRSO手术范围包括全面探查盆腹腔，包括肠道、大网膜、阑尾及盆腹腔腹膜面，对发现有粘连、结节等任何异常情况的腹膜进行多点活检；盆腔冲洗液行脱落细胞学检查；骨盆漏斗韧带至少切除2 cm，输卵管要切除至间质部，切除附件周围的腹膜，尤其是附件与侧盆壁粘连处的腹膜。RRSO手术时机需参考BRCA状态，BRCA1突变人群推荐完成生育后在35~40岁进行，BRCA2突变人群推荐完成生育后在40~45岁进行；若家族中存在有相同突变的已发病例，RRSO时机应提前至此病例发病年龄之前。
实施PSDO术前，需告知患者RRSO才是降低卵巢癌风险的标准手段，高危且暂不接受RRSO者方可推荐双侧输卵管切除术，同时应重点告知患者，双侧输卵管切除术不等同于RRSO，该预防性措施不能降低乳腺癌发病风险，也不能减少卵巢生殖细胞肿瘤和性索间质肿瘤的发生。鼓励这部分患者随着时间的推移，尽量最终接受双侧卵巢切除术。PSDO的有效性和安全性证据有限，期待有更完善的前瞻性研究提供证据。
对于遗传性卵巢癌高风险人群，尤其是遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征人群，不提倡单一切除卵巢来预防卵巢癌。施行保留子宫的手术同时行双侧输卵管切除术是优于输卵管结扎术的避孕方式，且不增加手术风险。对于高危人群，RRSO是否同时附加行子宫切除术应遵循个体化原则，单纯RRSO即可显著降低输卵管/卵巢/腹膜癌风险，具有手术风险低、术后恢复快等优点。
附加性子宫切除术的最大优势在于不存在子宫内膜癌的后顾之忧，术后激素治疗方案可直接过渡为单一雌激素治疗，用药简便。RRSO是否附加子宫切除术，需将子宫切除术的风险和获益充分告知患者，在考虑指征的同时还应综合患者个人意愿。RRSO同时行预防性子宫切除术的指征是伴有明确的需行子宫切除的宫体或宫颈病变，另外长期服用他莫昔芬者也可通过附加性子宫切除术获益。
RRSO所取标本需要行仔细的病理学检查，大约在10%的RRSO标本中发现存在上皮内瘤变或癌变，推荐分段式全输卵管尤其是伞端剖切检查，以2 mm的间隔进行连续切片，以发现或除外隐匿性癌。
四、RRSO后的激素替代治疗
RRSO后是否适用于激素替代治疗存在争议，激素治疗能缓解绝经期症状，是否增加高危患者的乳腺癌风险尚无定论。研究发现，50岁前行双侧附件切除术的普通人群，术后发生心血管疾病的风险明显增加。有前瞻性研究发现，BRCA1突变患者RRSO后接受激素替代治疗不增加乳腺癌风险。考虑到手术干预引起雌激素下降的上述风险，无乳腺癌病史者接受激素治疗的潜在获益可能大于风险。有乳腺癌个人史的BRCA1/2突变者不推荐激素治疗。
患者若存在激素替代治疗的禁忌或无接受激素治疗的意愿，也可选择非激素治疗缓解血管舒缩症状，包括选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、α-2肾上腺素受体激动剂、饮食和生活方式调节等。绝经期症状的治疗需结合病史和治疗目标，遵循个体化原则，综合考虑潜在肿瘤风险和机体获益。自然绝经前接受RRSO意味着提早进入绝经期，降风险手术后需每年检查1次盆腔，监测CA125水平，鼓励体育锻炼，适当补充钙和维生素D，可每隔1~2年进行1次骨密度检测。
五、生育力保留和心理支持
妇科肿瘤医生要有肿瘤生殖学的意识和理念，指导BRCA1/2突变携带者就诊于生殖内分泌科，以便有相对富裕的时间评估基础卵巢储备，指导和实施生育力保存计划。
高危女性的“育龄期”时间窗相对较短，如尚未完成生育而不得不考虑行RRSO时，建议借助冻卵或冻胚辅助生殖技术完成生育。携带致病性基因突变的女性罹患妇科肿瘤的风险较高，推荐接受植入前遗传学检测的教育和咨询，产前诊断（包括绒毛取样和羊膜腔穿刺术）用于胎儿遗传性肿瘤的检测尚无推荐依据。
高危患者的管理还需提供心理和社会支持，患者及家属常有焦虑情绪或抑郁症状，个体化的科学咨询和指导非常必要，同时家庭和社会的支持、情感的交流和情绪的宣泄都有助于更好地随访和预防卵巢癌。携带BRCA胚系突变的遗传性卵巢癌高风险人群及其亲属的管理，需要遗传学家、妇科肿瘤医生、乳腺外科医生、心理医生等多学科联合参与。
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吴玉梅，主任医生、二级教授、博士生导师，首都医科大学附属北京妇产医院妇瘤科主任。
学术兼职：中华医学会妇科肿瘤分会委员、北京医学会妇科肿瘤学分会副主任委员、北京妇产学会外阴阴道疾病分会副主委、北京医学会肿瘤学分会委员、中国老年医学学会妇科分会会长。
擅长领域：致力于妇科肿瘤临床、科研和教学工作。
主要研究方向：宫颈癌放射敏感及放射抵抗机制、妊娠合并宫颈病变的筛查策略、妇科恶性肿瘤的预防。
科研成果：发表妇科肿瘤相关SCI论文30余篇，中文核心期刊论文100余篇；主持国家基金、省科技重点研发项目等多项，获省部级科技奖3项，国家发明专利1项。
个人荣誉：全国医德标兵、北京市先进工作者、北京市三八红旗奖章等。
王娇，医学硕士，师从吴玉梅教授，现就职于首都医科大学附属北京妇产医院，多年来从事妇科肿瘤临床工作，熟悉妇科常见良恶性肿瘤的诊治；发表核心期刊多篇，参与完成市科委重大项目、首发专项等多个课题，参与多项妇科肿瘤相关GCP临床试验。
吴玉梅教授妇科肿瘤知名专家团队简介
首都医科大学附属北京妇产医院妇瘤科是国家重点科室，每年诊治妇科恶性肿瘤患者上千例，拥有北京市唯一的妇科肿瘤临床及组织样本库。是全国少数可进行手术、放疗、化疗、靶向及免疫等综合性治疗的科室。目前拥有多项国际及国家临床试验进行中。
吴玉梅教授从事妇科肿瘤临床工作30余年，致力于妇科肿瘤如宫颈癌、卵巢癌及子宫内膜癌等疑难杂症相关研究，擅长宫颈癌及癌前病变、子宫恶性肿瘤、卵巢良恶性肿瘤以及妊娠期合并妇科肿瘤的诊断及治疗，包括手术、放疗、化疗、内分泌治疗、靶向治疗及免疫治疗等；现兼任中华医学会妇科肿瘤分会委员、北京医学会妇科肿瘤学分会副主任委员、北京妇产学会外阴阴道疾病分会副主委、北京医学会肿瘤学分会委员、中国老年医学学会妇科分会会长等职务，国务院特贴专家；主持国家级、省部级等多项课题；出版专著2部，发表学术论文100余篇发表SCI 文章30余篇，多次获得妇幼健康科技成果奖和华夏医学科学技术奖；获得的个人荣誉包括全国医德标兵、北京市先进工作者、北京市三八红旗奖章等。
吴玉梅教授领衔的妇科肿瘤知名专家团队，成员有主任医生、副主任医生、主治医生、住院医生10余名，以及博士、硕士研究生20余名，致力于各种妇科肿瘤及疑难病例的临床、教学及科研工作。
