卵巢癌是一种恶性程度高、治疗难度大，严重威胁女性健康的恶性肿瘤。在我国，卵巢癌年发病率居女性生殖系统恶性肿瘤第3位且呈逐年上升趋势，死亡率则位居女性生殖道恶性肿瘤之首[1]。由于卵巢癌早期症状较为隐匿，缺乏有效的筛查手段，且疾病进展非常迅速，70%的卵巢癌患者在确诊时已为晚期。卵巢癌极易复发，经过手术和化疗的初次治疗后，患者3年复发率达70%左右[2]。


面对这一紧迫医学挑战，急需引入创新药物填补空白，并扩大药物可及性，提高可支付性，从而为患者带来更长的生存获益及更好的生活质量。


独特机制，帕米帕利的有效性与安全性值得信赖


近年来，多腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP ribose polymerase，PARP）抑制剂的问世为卵巢癌的治疗带来了重大变革。一系列高级别循证医学证据表明，在初始治疗或铂敏感复发治疗获得完全缓解或部分缓解后应用PARP抑制剂开展维持治疗可显著延长卵巢癌患者的无进展生存时间[2]。


2021年4月30日，国家药品监督管理局（NMPA）通过优先审评审批程序附条件批准百济神州PARP抑制剂帕米帕利用于治疗既往经过二线及以上化疗、伴有胚系BRCA（gBRCA）突变的复发性晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者[3]。这意味着，对于复发性卵巢癌的后线治疗，PARP抑制剂可成为卵巢癌“去化疗”的新选择。


帕米帕利是我国自主研发荣获“重大专项”扶持的1类新药。它通过抑制肿瘤细胞DNA单链损伤的修复和同源重组修复缺陷，对肿瘤细胞起到合成致死的作用，尤其对携带BRCA基因突变的DNA修复缺陷型肿瘤细胞敏感度高。


研究显示，接受帕米帕利治疗的晚期铂敏感卵巢癌（PSOC）患者的中位随访时间为17.0个月，客观缓解率（ORR）为68.3%，中位缓解持续时间（DOR）为13.8个月；晚期铂耐药卵巢癌（PROC）患者的中位随访时间为11.6个月，客观缓解率为31.6%，中位缓解持续时间为11.1个月[4][5]。


考虑到PSOC和PROC患者接受化疗时，ORR分别只有40%和11.8%，对比可知，帕米帕利能够为这些患者带来极大获益[6]。


帕米帕利之所以有此疗效，与其作用机制息息相关。研究显示，帕米帕利在药物作用机制上具有三点显著的与众不同之处。


1、低耐药性：目前已知唯一一款非药物泵（P-gp）底物的PARP抑制剂，有望克服P-gp过表达引起的耐药问题

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2、高透膜性：具有高透膜性的特点，更易穿透细胞膜，保持细胞膜内的有效药物浓度，从而改善临床持续缓解时间

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3、高选择、高捕获性：对PARP1和PARP2酶表现出高选择性且对PARP酶具有高捕获性

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PARP抑制剂的安全性是很多临床医生关注的话题。就帕米帕利而言，其不良反应与其他PARP抑制剂类似，主要为血液毒性和消化道反应。研究发现，帕米帕利的不良事件大多为1~2级。通过积极的剂量调整和密切的血液学监测，没有患者因血液学事件而终止治疗，有91.1%的患者可以通过调整剂量完成治疗，总体安全性可接受[5]。


呼吁纳入医保，提高帕米帕利的可及性和可支付性


PARP抑制剂的问世是卵巢癌治疗史上的重大进步，其临床应用使得将卵巢癌作为一种慢性病来管理成为可能。2021年5月10日，在NMPA发布帕米帕利批准信息仅3天后，苏州大学附属第一医院妇产科主任陈友国教授便为当地一位复发性卵巢癌患者开出了帕米帕利的全国首张处方。


据悉，为了满足广大患者对帕米帕利不断增长的需求，保障其能够持续稳定地供应，这款药物将由百济神州苏州工厂生产。


苏州工厂是百济神州在全球的第一座产业化的生产基地，其设计采用国际先进理念，符合中国、欧盟及美国FDA的GMP（Good Manufacture Practice）质量标准，可以实现产品生产全流程控制和24小时在线监控。

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该基地已获得中国“药品生产许可证”，通过两次欧盟QP审计（Qualified Person，欧盟GMP体系核心审查内容之一）以及中国NMPA的现场核查和美国FDA的现场审计。另外，苏州工厂还具备柔性生产能力，可以按照产品的研发阶段、研发批次、临床批次、初期商业化再到最后的全面上市等不同场景，来组织生产。目前，除帕米帕利外，淋巴瘤治疗药物泽布替尼也在此生产。


如果说供应端确保可及性是令帕米帕利尽早造福卵巢患者的一个重要支点，那么在需求端提高患者的可支付性则是另一个支点。


根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）于前不久公布的2020年全球最新癌症负担数据[7]，女性癌症中无论是新发病例还是死亡病例，卵巢癌均已位居十大之列，这一疾病谱的变化意味着卵巢癌造成的疾病负担在不断加重，亟需应用PARP抑制剂来扭转这一态势。


值得注意的是，迄今为止被纳入医保目录的PARP抑制剂的主要适应证均是维持治疗，对卵巢癌复发治疗尚无针对性的靶向药物。而大多数晚期卵巢癌患者面临的问题恰是反复复发和随之而来的反复化疗。随着化疗次数的增多，患者逐渐形成耐药，或身体不再耐受化疗，面临无药可用的困境。


帕米帕利作为国内目前唯一获批同时可用于PSOC和PROC患者治疗的PRAP抑制剂，凭借其独特的作用机理，能为这两类患者提供相比化疗更好的疗效，无疑可为缓解这一燃眉之急提供新的助力，并填补卵巢癌复发治疗的空白。

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有鉴于此，无论是帕米帕利在大规模循证医学研究中表现出的有效性和安全性的优势，还是我国卵巢癌患者对创新药物需求的紧迫性，均表明将帕米帕利纳入医保目录具有可行性和必要性，也符合提高参保人的用药保障水平，规范医保用药管理，降低患者负担的政策取向。


2021年医保目录调整工作已经启动，强烈呼吁帕米帕利能够顺利纳入国家医保，预计此举一旦成行，其价格将有进一步下降空间，届时将会有更多卵巢癌患者从这款具有国际品质的中国创新原研药中获益。


参考资料：

[1]中华人民共和国国家卫生健康委员会官网[1]. (2019). 卵巢癌诊疗规范(2018年版). 肿瘤综合治疗电子杂志, 5(02), 99-108.

[2]鹿欣, 姜洁, 李宁,等. 卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南[J]. 中国医学前沿杂志(电子版), 2020, v.12(05):34-42.

[3]https://www.nmpa.gov.cn/yaowen/ypjgyw/20210507094042167.html

[4]百汇泽®胶襄说明书；数据截至时间2020.8.24日

[5]Xiaohua Wu, et al.  ESMO poster 820 ；数据截至2020年2月2日

[6]https://mp.weixin.qq.com/s/fbiXvrLDOlqBuH-lntRcrA

[7]https://www.uicc.org/news/globocan-2020-new-global-cancer-data