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一、立足临床 聚集难点
随着生育政策的调整，不孕不育的问题也愈发受到重视，医疗需求逐年上涨，IVF被广泛用于不孕治疗，在全球范围内已带来超过500万例新生儿的诞生[1-3]。
国际上体外受精-胚胎移植的临床妊娠率在30%~40%左右，但也有很多原因导致未能妊娠，如超促排卵药物在使获卵数增加的同时，改变子宫环境，使子宫内膜与胚胎发育不同步，子宫内膜容受性差导致胚胎着床障碍、反复种植失败等，如何提高妊娠率是生殖医学界研究的热点、难点问题。
中医药、中西医结合疗法在助孕治疗中发挥了积极作用。近年来，越来越多接受IVF的患者同时采用中医药治疗。美国一项前瞻性队列研究的数据显示，17%的夫妇使用中医药疗法治疗不孕症[4]。另一项横断面研究发现，爱尔兰46%的IVF患者使用中医药，其中38%在寻求不孕症治疗前3个月内已使用中医药[5]。研究表明，中医药可能有利于提高IVF的妊娠结局[6,7]。但中医药在IVF中应用缺乏高质量、前瞻性、大样本的随机对照临床研究，现有研究质量参差不齐，国际认可度低。中医药在IVF中应用能否使患者获益？亟需运用循证医学研究方法，科学客观评价中医药的临床疗效和安全性。
滋肾育胎丸为名优中成药，临床上用于流产和不孕症的治疗，上市30多年，具有良好的临床应用基础。上海市计划生育科学研究所对滋肾育胎丸进行了长期毒性试验和生殖毒性试验。长期毒性试验未发现不良影响；生殖毒性试验亦未见其对胚胎-胎仔和子一代/二代不良影响；结果已在Toxicology Research等发表[8-11]。基于以上背景，中山大学孙逸仙纪念医院杨冬梓教授团队精心设计了该项多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验，并联合耶鲁大学统计学专家张和平教授团队，对试验设计、质量控制以及数据处理等进行整体把控，评价滋肾育胎丸对新鲜胚胎移植周期妇女妊娠结局的影响。
二、多中心通力合作 科学评价
该研究由全国19个生殖中心（华南9个，华东4个，西部1个，华北5个）参与，共招募2265名接受IVF/ICSI的不孕患者，按1∶1比例随机分为滋肾育胎丸组（1131名受试者）和安慰剂组（1134名受试者）。对接受GnRHa长方案的受试者，自降调日起口服滋肾育胎丸或安慰剂，每天3次，每次5 g；对接受GnRH拮抗剂方案的受试者，从上一个月经周期的第19~23天开始，口服滋肾育胎丸或安慰剂，每天3次，每次5 g；直到妊娠试验当天（ET后2周）。
两组受试者如果血清妊娠试验β-hCG阴性，则停止研究干预；若血清β-hCG结果阳性，则研究药物干预持续到超声显示胚胎有心脏活动，并一直随访至受试者分娩（图1）。主要结局指标为活产率，次要结局指标为种植率、生化妊娠率、临床妊娠率、流产率、取消周期率以及孕妇、胎儿、新生儿并发症发生率。
图1 研究设计、干预和访视示意图
滋肾育胎丸组的妊娠结局明显优于安慰剂组
滋肾育胎丸组及安慰剂组的人口学特征相近。在意向性分析中，滋肾育胎丸组的主要结局指标活产率明显高于安慰剂组（26.8% vs. 23.0%，RR 1.16，95% CI 1.01~1.34，P=0.038）。次要结局方面，滋肾育胎丸组也显著优于安慰剂组，两组的种植率分别为36.8%、32.6%（RR 1.13，95%CI 1.01~1.25，P=0.027），生化妊娠率分别为35.5%、31.1%（RR 1.14，95%CI 1.02~1.28，P=0.026），临床妊娠率则分别为31.2%、27.3%（RR 1.14，95%CI 1.00~1.30，P=0.043）（图2、图3）。除此之外，流产率及孕妇、胎儿、新生儿并发症发生率，两组无显著性差异（P值均>0.05）。
图2 研究人群情况
图3 研究人群的妊娠结局（意向分析）
此外，本研究针对临床关注的高龄（≥35岁）、有流产史等重点人群进行了亚组分析。高龄亚组分析显示，滋肾育胎丸对提高高龄妇女种植率、生化妊娠率、临床妊娠率均有良好的疗效作用。但当前样本量不足以确定不同亚组行辅助生殖治疗期间，服用滋肾育胎丸是否有更高获益，后续仍需深入探讨研究。
三、深入思考，指导临床
该RCT研究结果科学客观地验证了滋肾育胎丸改善行IVF/ICSI新鲜胚胎周期移植妇女妊娠结局的可行性和治疗潜力，能提高活产率，并且安全性良好，为构建中西医结合辅助生殖技术助孕的联合辅治方案提供依据。
该研究主要针对的是新鲜胚胎周期移植妇女进行观察，对哪类不孕患者更能获益，疗程使用长短等，需要进一步的探索。研究团队正在进一步开展评估滋肾育胎丸对冻融胚胎移植妇女、高龄妇女IVF-ET结局影响的RCT研究，并深入探讨其作用机理，以其更精准地指导临床应用。
四、发扬国粹 指导临床
中医跟西医分属不同的医学体系，西药的作用机制清晰、靶点明确，而中成药一直以来依靠经验指导，口碑营销，很难进入西医治疗体系。该论文的成功发表意味着该研究成果实现了多项突破，这是Obstetrics and Gynecology杂志刊登的首篇中成药临床研究文章，也是迄今妇产生殖领域内已发表的关于中成药的临床研究论文中，影响因子最高、样本量最大（招募2265名受试者）、纳入受试者地域最广的多中心随机双盲对照临床研究。
该项研究为西医医生将中成药应用于辅助生殖临床实践提供了高质量的循证证据，是中医药进入国际医学科学共同体的一次正面的、鼓舞人心的创新性探索，为拓展名优中成药的应用，促进其二次开发趟出一条新路，为发扬中医药的治疗优势，造福更多不孕患者做出了里程碑式的贡献。
文中图片来源于“Effects of the Zishen Yutai Pill Compared With Placebo on Live Births Among Women in a Fresh Embryo Transfer Cycle（PMID：34991130）”一文。
通讯作者介绍
张和平
博士、教授，美国耶鲁大学公共卫生学院统计与科学合作中心主任，耶鲁大学生物统计学、儿童研究及统计学冠名终身教授。同时也是香港大学荣誉教授，曾任泛华统计协会主席。曾是期刊Statistics and Its Interface的创始主编，现任美国统计协会(JASA-A&CS)等多项杂志主编。
研究领域主要包括非参数方法、纵向数据、统计遗传学和生物信息学、生殖医学临床试验、流行病学数据统计建模、脑成像分析、统计算和行为科学的统计方法，并对传染病、基因学、儿童妇女的健康、心理理健康等方面均有涉及。
长期致力于统计学、流行病学、公共卫生医学的研究与教学工作，在Springer出版“递归分区及其应用（Recursive Partitioning and Its Applications）”一书，并在高影响力的统计、遗传、流行病学和精神病学期刊上发表了350多篇学术论文，论文刊登杂志包括Annals of Statistics、Annals of Applied Statistics, Biometrika、JASA、JRSSB、American Journal of Human Genetics、American Journal of Psychiatry、PNAS、Science、Nature、JAMA、Lancet、the New England Journal of Medicine等。入选哈佛大学公共卫生学院年度Myrto Lefkopoulou杰出学者，先后获得了Royan国际生殖健康研究奖、美国生殖医学会颁发的论文奖、March of Dimes早产最佳研究奖、美国妇产科杂志优秀论文奖、国际数理统学会最高荣誉之一Neyman讲座奖等。
杨冬梓
医学博士，中山大学孙逸仙纪念医院妇产科生殖专科一级主任医师、二级教授、博导；兼任澳门镜湖医院生殖中心顾问医生，澳门医学科学院院士。
长期致力于妇产科学及生殖健康相关临床、研究与教学工作，在女性生殖内分泌学、生殖障碍性疾病病因及诊疗策略、生育力保护保存和女性全生命周期保健等方面进行了深入研究。作为第一或通讯作者发表学术论文200余篇(包括SCI收录论文70余篇)，主编五部专著；参编专著三十多部。先后获教育部科技成果二等奖、广东省科技成果二等奖和华夏医学二等奖，全国妇幼健康科学技术成果二等奖。参与制定卫生部PCOS诊疗常规、亚太地区PCOS诊治共识，主持或参加制定全国多个诊疗常规和指南。研究成果多次被国际顶级学术团体的指南共识所引用；多次受邀在国际国内会议演讲。
目前学术团体任职有中国医师协会生殖医学专业委员会副主委、《中华妇产科杂志》副总编，《中国妇产科临床杂志》副主编，中国医疗保健国际交流促进会生殖医学委员会副主委和妇产科专业委员会副主任委员，广东省女医师协会副会长，粤港澳大湾区妇产科医生联盟主委，中华医学会妇产科学分会常委和妇科内分泌学组副组长，中国医师协会妇产科分会常委，《医学参考报-生殖健康专刊》副主编，广东省医师协会妇产科医师分会名誉主委等。是多份国内杂志的常务编委、编委和多份国外学术杂志审稿人。
先后荣获首届“中山大学名医”，首届“羊城好医生”、“岭南名医”，首届“逸仙名医”荣誉和第六届“妇产科好医生，林巧稚杯”，第二届“广东医师奖”。
第一作者介绍
陈晓莉
医学博士，副主任医师，硕士生导师。现任职于中山大学孙逸仙纪念医院妇产科生殖中心，从事生殖医学医教研工作15年，研究领域主要是PCOS代谢紊乱的研究，对PCOS患者糖脂代谢异常有深入研究，关于中国PCOS发病特点、诊断、远期并发症和分子机制等方面的研究成果，相继在Fertility and Sterility、Human Reproduction、European Journal of Endocrinology、Frontiers in Endocrinology、Gynecology Endocrinology等本领域权威杂志发表20余篇学术论文。
现主持多项国家自然科学基金、国家级和省部级科研基金，参与基金共二十余项。参与《小儿与青春期妇科学》（人民卫生出版社）和《多囊卵巢综合征—基础与临床》（人民卫生出版社）、《妇科学（研究生规划教材）》（人民卫生出版社）、《多囊卵巢综合征诊治共识及解析》（中华医学电子音像出版社）、《多囊卵巢综合征》（北京大学医学出版社）、《妇科内分泌疾病检查项目选择及应用》（人民卫生出版社）等教材的编写。研究成果获得教育部科技成果奖、中国妇幼健康科学技术奖、广东省科技成果、华夏医学科技成果奖、广东省优生优育技术进步奖和中国妇幼健康科学技术奖。
目前学术任职：广东省医学会生殖医学分会青年委员会副主任委员、广东省临床医学学会生殖医学专业委员会副主任委员、中国妇幼保健协会生育保健专业委员会青年委员、广东省健康科普专家、广东省免疫学会生殖免疫学专业委员会委员、广东省中医药学会整合生殖医学专业委员常务委员等。
先后入选广州“中青年医生实力榜“和“2018年胡润·中国平安好医生榜”。
参考文献
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