重磅 | 国际首例性腺基因嵌合行PGT助孕婴儿在我院顺利诞生

在这次成功前，小珈有过四次不堪回首的记忆：2次胎停，1次孕7月查出宝宝多发畸形引产，而第四次，年满38岁的小珈转向了辅助生殖，希望能通过三代试管技术“定制”一名健康的宝宝，但这次同样以失败而告终：由于前一个引产宝宝没有做彻底的基因检查，仅针对高龄指证进行胚胎染色体筛选后移植，尽管之后胎儿羊水检查提示核型正常，但产检大排畸检查却发现胎儿为多发性骨骼发育异常。

所幸的是，这次医生对小珈的胎儿做了基因检测，检测显示胎儿身上带了位于1号染色体上的一个杂合的SF3B4:c.29delA（p.Asn10Ilefs*30）致病性突变。

SF3B4 致病性变异可导致Nager 综合征，表现为肢端骨发育不全，以颅面、严重的小颌畸形和颧骨发育不全和四肢畸形为特征。

经过一年多的疗伤，小珈夫妇再次踏上了求子之路。医生看了基因检测报告后告诉夫妻，胎儿这个突变是新发突变，再次生育像这个胎儿一样的婴儿可能性很小，可以考虑自然怀孕，因为夫妻双方的血样中都没有检测到那个致病性变异。但经历了四次沉重打击的小珈还是担心万分，多方打听之下，来到了我院黄荷凤院士和徐晨明主任的生殖遗传联合门诊咨询。

突破传统 在“对”的细胞中找到元凶

仔细查看了小珈的病史后，黄院士对自然怀孕的预后提出了质疑。虽然传统观点认为生育新发突变受累患儿的夫妻再次妊娠的复发风险较低，仅1-2%，但小珈已经有2次表型类同的畸形患儿生育史，不能仅靠传统观点进行判断，需要对夫妻的生殖腺嵌合现象进一步探明，才能决定小珈的生殖策略。

嵌合现象是指从单一受精卵发育而成的同一个体细胞有不同的遗传组成的现象，嵌合现象既可发生在染色体层面，也可发生在基因水平，而且其分布有多种模式，包括全身分布，局限在某个组织的分布，假如嵌合发生于性腺，尽管在父母的血样当中没有发生基因突变，也可生育第二个患儿，如果生殖腺是完全型嵌合状态，其生育的风险可以高达50%。也就是说，如果变异存在于父亲的精子或母亲的卵子中，经过血液检测根本无法发现，只有在生殖细胞中才能寻到“真凶”。

但“追凶”过程并不容易，需要实验室建立能捕捉到极低比例嵌合的高灵敏基因检测技术。为了破解这个难题，黄荷凤院士团队为之研发了靶序列捕获超高深度测序技术体系，可将检测灵敏度较常规一代测序技术放大至少1000倍，不放过基因异常的蛛丝马迹。经过严格的技术测试，团队对夫妻双方的外周血、口腔粘膜细胞及男方的精子进行了突变检测。果不其然，研究团队在男方精子中发现了与先证者一致的致病性变异，比例大约2.6%。

拿到检测报告后，黄院士给了夫妻两个详细的遗传咨询，告知嵌合的精准比例及可能带来的风险，可以考虑自然怀孕+产前诊断保驾护航，也可以考虑三代试管技术主动剔除基因异常胚胎助孕。经受了四次不良孕产史的夫妇这次强烈要求针对这个基因进行三代试管技术助孕。

“哥俩好” 达成多年夙愿

找到了原因的夫妻在又一次的三代试管婴儿技术助孕中得到了命运的眷顾，治疗过程一帆风顺，黄院士团队给夫妻制定了详细的治疗方案和胚胎检测策略，小珈夫妇成功得到3枚整倍体囊胚。经过遗传学检测，有2枚不携带该杂合突变，生殖科金丽主任医师选择其中一枚囊胚移植、一次成功！喜上加喜的是，超声发现居然是双胎，确认由一枚囊胚卵裂为同卵双胎。

在我院产科沈婕团队的保驾护航下，小珈的孕期检查和产前诊断也非常顺利。今天，在复旦大学附属妇产科医院多学科团队（生殖、遗传、产前诊断、产科）的协作下，产科张莺副主任医师为足月了的小珈顺利进行了剖宫产分娩，两名同卵的健康男宝次第降生。

黄院士指出，生育过新发突变患儿的夫妻，在再生育之前有必要行遗传学咨询，以避免或者减少复发风险。尤其是对于再次发生的“新发”突变出生缺陷，需要考虑生殖腺镶嵌可能。