SGO 2022丨王建六教授团队SGO系列报道（四）：卵巢癌专题

美国妇科肿瘤学会（SGO）2022年会于3月18日至21日以线下结合线上会议的形式召开。作为全球妇科肿瘤领域的盛会，SGO年会汇聚了妇科肿瘤学领域的顶尖专家和学者，展示妇科肿瘤领域最新的研究进展及最佳的临床实践。

子宫内膜癌和卵巢癌是女性生殖系统的常见恶性肿瘤，北京大学人民医院王建六教授团队全程关注SGO 2022年会上子宫内膜癌和卵巢癌等方面的最新进展，精心筛选出会议上的重要发言和临床研究进展，形成系列报道，与广大读者分享。

撰稿：窦莎主治医师、朱崇元博士、栾文庆博士、蔡娥博士、翟莉蓉博士

审核：王建六教授

单位：北京大学人民医院

背景

尼拉帕利是一种PARP抑制剂。基于PRIMA/ENGOT-OV36/GOG-3012试验，尼拉帕利被批准用于新诊断的晚期或铂敏感复发性卵巢癌患者的单药维持治疗，无论其HRD状态如何。无论HRD状态如何，与安慰剂组相比，尼拉帕利组的无进展生存期（PFS）显著改善。与安慰剂相比，HRd肿瘤患者的PFS获益显著[21.9 vs. 10.4个月；HR=0.43（95% CI 0.31~0.59） ]。

基于GOG-218和ICON-7研究，一线化疗联合贝伐珠单抗后使用贝伐珠单抗维持治疗可改善高危患者的PFS（高危患者包括III期或IV期或初始肿瘤细胞减灭术后存在残留病灶的患者）。OVARIO研究旨在探究尼拉帕利和贝伐珠单抗联合维持治疗在新诊断的晚期卵巢癌患者维持治疗中的安全性和有效性，无论患者的HRD状态如何。之前已经报告了OVARIO研究的主要终点，即18个月PFS率为62%。

目的

报告和更新数据，包括24个月PFS率、中位PFS、总生存期（OS）、TFST/TSST、安全性数据更新，以及患者报告结局（通过FOSI评估）。

研究设计

研究纳入新诊断的高级别浆液性或子宫内膜样卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌患者，在一线以铂类为基础的化疗+贝伐珠单抗治疗后达到完全缓解（CR）、部分缓解（PR）或无疾病证据。所有患者均进行了HRD状态的组织学检查。根据患者体重及血小板计数情况予以尼拉帕利200或300 mg QD（体重＜77 kg和或血小板计数＜150000/µL予200 mg剂量）+贝伐珠单抗15 mg/kg Q3W。主要终点是18个月PFS率。次要终点是PFS、OS、TFST、TSST、安全性和耐受性。

结果

共纳入105例患者，其中49例HRd， 38例HRp， 18例HRnd。63%的患者接受了NACT/IDS，42%的患者在一线以铂类为基础的化疗+贝伐珠单抗治疗后达到PR。中位随访28.7个月。总体18个月PFS率为62%，其中HRd组为76%，HRp组为47%，HRnd组为56%。总体24个月PFS率为53%，其中HRd组为63%，HRp组为42%，HRnd组为50%。总体中位PFS为19.6个月，其中HRd组28.3个月，HRp组14.2个月，HRnd组12.1个月。总体TFST为17.5个月，TSST未达到。OS未达到（事件发生率23.8%）。尼拉帕利与贝伐珠单抗联合使用的副作用与尼拉帕利或贝伐珠单抗单药治疗时一致，未发现新的安全性问题。

结论

OVARIO入组高危人群，在总体人群中，超过一半（53%）的患者在24个月中疾病无进展。PFS分析显示，尼拉帕利和贝伐珠单抗联合维持治疗是有效的，在总体人群中和亚组中均观察到了临床获益。联合维持治疗未观察到对生活质量的影响，未出现除单药治疗时副反应以外的安全性信号。

背景

PARP抑制剂改善了卵巢癌患者的生存，但其耐药常见。目前PARP抑制剂治疗后疾病进展后的治疗策略尚无定论，也尚不清楚PARP抑制剂治疗后疾病进展是否适用铂敏感模式。

方法

这是一项回顾性队列研究，纳入接受PARP抑制剂的卵巢癌患者，来自两家医院，时间从2015年到2020年。入组标准包括上皮性卵巢癌、使用PARP抑制剂前铂敏感、PARP抑制剂治疗后疾病进展发生在末次化疗结束的6个月之后（铂敏感）、PARP抑制剂治疗后使用含铂方案、PARP抑制剂治疗后使用含铂方案后进展。主要终点是PARP抑制剂后含铂治疗的PFS。

结果

共纳入40例患者，诊断时中位年龄55岁，PARP抑制剂治疗时间中位数13.7个月。PARP抑制剂后含铂治疗的中位时间为219天。BRCA野生型占40%，BRCA突变型占60%，二者PARP抑制剂后含铂治疗的中位时间分别为274天、170天，有统计学差异（P=0.004）。PARP抑制剂治疗时间＜12个月的占25%，PARP抑制剂治疗时间在12~18个月的占28%，PARP抑制剂治疗时间＞18个月的占47%，三者的PARP抑制剂后含铂治疗的中位时间分别为163天、188天、262天，其中PARP抑制剂治疗＞18个月组PARP抑制剂后含铂治疗的时间有统计学差异（P=0.007）。

结论

PARP抑制剂治疗后的中位PFS，总体人群中为7.3个月，BRCA野生型组为9.1个月，BRCA突变型组为5.7个月。BRCA突变型患者使用含铂方案PFS有所下降。PARP抑制剂治疗时间＞18个月，与PARP抑制剂后含铂治疗时间提升相关。

背景

卵巢癌发生的研究大多聚焦于正常输卵管上皮向癌的转化过程，最近的研究表明了肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）在恶性增殖与转移中的重要性。癌相关间充质干细胞 （carcinoma-associated mesenchymal stem cell，CA-MSCs）是卵巢癌TME的一个关键组成部分。与正常 MSCs相比，CA-MSCs具有独特的表达谱，可以促进肿瘤发生、生长及卵巢癌转移。目前研究已经证明，CA-MSCs在卵巢癌发生以后可以促进肿瘤发展。本研究组猜想CA-MSCs可能在卵巢癌高危人群中发挥作用，如BRCA突变携带者。

方法和结果

作者将正常输卵管与卵巢癌肿瘤组织进行DNA甲基化测序，两组差异显著。作者在正常输卵管组中一位BRCA突变患者的间质中发现了类似CA-MSCs的细胞，然而，这位患者并没有发生肿瘤。作者接下来在正常上皮、p53突变和输卵管浆液性上皮内癌（STIC）三组中进行了免疫荧光染色，结果在后两组中发现了CA-MSCs，然而，两组均没有肉眼可见的癌症病灶。

作者因此提出疑问及猜想，疑问是癌前微环境中的CA-MSCs发挥什么作用？是否参与肿瘤发生？猜想是MSCs在肿瘤形成之前可以获得支持肿瘤的表型，从而促进卵巢癌形成。作者将后续研究中所用的细胞进行了定义，正常MSC是指从没有癌变的输卵管培养所得；高危MSC是指从无癌变的输卵管培养所得，但表现出与CA-MSCs相似的行为；CA-MSCs是指从已经存在卵巢癌的输卵管培养所得。

作者将肿瘤细胞与MCSs直接共培养后检测肿瘤细胞增殖能力，结果显示，肿瘤细胞与高危MSCs共培养组的肿瘤细胞增殖能力显著高于肿瘤细胞与正常MSCs组及肿瘤细胞单独培养组。当携带BRCA突变的输卵管上皮细胞（FTE）与高危MSCs共培养后，FTE细胞的ALDH（一种干细胞标记）阳性率显著升高。

作者接下来继续探索高危MSCs与DNA损伤的关系，用正常培养基、高危MSCs来源的培养基及H2O2（阳性对照）处理输卵管上皮细胞，通过γH2AX免疫荧光染色观察DNA损伤情况。结果显示，高危MSCs来源的培养基显著诱导输卵管上皮细胞的DNA损伤。

作者接下来研究高危MSC是否可以促进DNA损伤后的FTE生存，H2O2处理FTE诱导细胞发生DNA损伤，随后使用正常培养基、正常MSCs来源的培养基及高危MSCs来源的培养基处理细胞。结果显示，与正常培养基及正常MSCs来源的培养基相比，高危MSCs来源的培养基显著提高DNA损伤后输卵管上皮细胞的生存。

作者通过体内实验进一步验证，选取未发生癌变但携带BRCA突变的FTE以及p53/BRCA均发生突变的FTE，结果发现，单独的正常MSC、单独的FTE及正常MSC+FTE均不能诱导肿瘤发生，而高危MSC+FTE组可以观察到肿瘤形成情况。随后解剖瘤体，分离肿瘤细胞，在体外正常培养并标记Luciferase以便体内观察，将肿瘤细胞重新注射至小鼠体内，发现均可成瘤。

作者下一步拟进行如下工作，将体内模型中分离得到的肿瘤细胞进行全基因组测序及后续机制研究，探究高危MSCs如何发展并促进输卵管上皮向癌的转化。

结论

一部分女性输卵管来源的MSCs可能在功能上促进卵巢癌发生；这些高危MSCs可以促进FTE增殖，诱导DNA损伤，并促进发生DNA损伤的FTE生存，具有体内诱导恶性转化的能力。该研究为间质微环境在卵巢癌发生中的关键作用提供了证据。

背景

抗血管生成药物贝伐珠单抗应用于肿瘤患者有很长的历史，2014年被批准用于铂耐药卵巢癌患者的二线治疗，2016年被批准用于铂敏感卵巢癌患者的二线治疗，2018年被FDA批准用于晚期卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌患者的一线治疗。即往临床研究显示，贝伐珠单抗可以短期改善患者的PFS，但是疗效较短，获得性耐药比较普遍。

对于抗血管生成药物耐药性的产生，研究显示，抗血管生成药物会加重肿瘤微环境的缺氧，激活HIF-1α，导致肿瘤细胞对谷氨酰胺的摄取和依赖增强，而谷氨酰胺是机体重要的碳源，其通过GLS酶转换为谷氨酸，促进肿瘤的生长。研究显示，GLS酶在多种肿瘤中表达增加，与肿瘤的不良预后有关。那么，对于贝伐珠单抗耐药的患者，能否通过抑制GLS的活性，重新恢复肿瘤对贝伐珠单抗的敏感性。

目的

探索GLS抑制剂在体内、体外的卵巢癌模型中对肿瘤的作用，能否治疗贝伐珠单抗耐药的卵巢癌患者。应用DESI-MS、LC-MS及血管生成实验等手段。

结果

细胞实验结果显示，GLS抑制剂明显抑制肿瘤增殖，联用GLS抑制剂和贝伐珠单抗，肿瘤抑制率最高。模拟肿瘤微环境的缺氧环境，也同样发现GLS抑制剂可以进一步加强贝伐珠单抗的抗血管生成效果。DESI MS动物体内代谢成像显示，贝伐珠单抗耐药小鼠谷氨酰胺代谢增强，谷氨酰胺到谷氨酸的转化增加，说明贝伐珠单抗导致肿瘤细胞对谷氨酰胺的依赖增强，产生代谢适应。

在动物实验中发现，GLS抑制剂联用贝伐珠单抗可以显著抑制肿瘤的增长，减少血管密度，提示GLS抑制剂联用贝伐珠单抗在体内体外均能协同抑制肿瘤增殖。用DESI-MS观察GLS抑制后肿瘤代谢的变化，发现谷氨酰胺代谢减少（谷氨酰胺向谷氨酸的转化减少）外，无氧糖酵解也减少（丙酮酸向乳酸的转化减少），最终增加了谷氨酰胺及丙酮酸的含量。在体外实验中也证实，对于贝伐珠单抗耐药的小鼠，使用GLS抑制剂联用贝伐珠单抗治疗能逆转耐药，重新敏感。

结论

贝伐珠单抗耐药导致肿瘤对谷氨酰胺的依赖性增强。使用GLS抑制剂可以逆转贝伐珠单抗耐药。GLS抑制剂是治疗贝伐珠单抗耐药卵巢癌患者的新型治疗手段。关于GLS抑制剂治疗高级别浆液性卵巢癌患者的临床研究正在进行中。

专家简介

王建六教授

北京大学人民医院副院长，主任医师，博士研究生导师，妇产科主任，妇产科教研室主任，中华医学会妇产科学分会常委、中华医学会妇科肿瘤分会常委、全国女性盆底疾病学组副组长、中国研究型医院学会妇产科学专业委员会主任委员、北京医学会妇产科分会主任委员、北京医学会妇科肿瘤学分会副主任委员、北京市医师协会妇产科分会会长、中华预防医学会生殖健康分会副主任委员、中国优生科学协会阴道镜和宫颈病变分会副主任委员、中国医药健康促进会妇产科分会副主任委员、国家卫计委妇科内镜培训专家组副组长、中国医师协会妇产科分会委员、中国抗癌协会妇瘤专业委员会常委、担任J of Gynecol surgery, Int J Ob & Gyn Res，J Gynecol Oncology等国际杂志编委，《中国妇产科临床杂志》副主编，《中华临床医师杂志（电子版） 》副总编辑、《中华妇产科杂志》等杂志常务编委和编委。

窦莎主治医师

北京大学人民医院妇产科主治医师，博士，专业方向妇科肿瘤、卵巢肿瘤，社会兼职中国医药教育协会妇科肿瘤医学教育委员会秘书。

朱崇元博士

北京大学医学部2019级妇产科博士在读，导师王建六教授、李艺教授，主要研究方向：卵巢恶性肿瘤基础及临床研究。

栾文庆博士

北京大学医学部妇产科博士在读，导师昌晓红教授，主要研究方向：卵巢恶性肿瘤基础及临床研究。

蔡娥博士

北京大学医学部2020级妇产科博士在读，导师昌晓红教授，主要研究方向：卵巢癌和子宫内膜异位症的基础及临床研究。

翟莉蓉博士

北京大学医学部妇产科博士在读，导师王建六教授，主要研究方向：妇科肿瘤。