携手雅培走进ASRM 2022丨龚斐教授邀您一起关注反复种植失败及PGT-A前沿进展

美国生殖医学会（ASRM）年会是生殖医学领域规模最大、最具影响力的国际会议之一。10月22日至26日，2022年ASRM年会在美国加州安纳海姆召开。今年年会的主题是“基因、配子和遗传学（Genes, Gametes and Genetics）”，内容涵盖了生殖医学与技术的前沿资讯，日程包括全体大会、特邀讲座、专题研讨会、互动会议、圆桌讨论、口头交流以及电子壁报等特色内容，为广大同仁提供了与全世界同行交流的平台，与业内顶尖大咖互动的机会和了解领域内前沿研究的途径。

妇产科在线携手雅培（Abbott）邀请到中信湘雅生殖与遗传专科医院副院长兼生殖中心主任龚斐教授，针对ASRM 2022年会上的一些重要研究进展进行总结分享，帮助各位同道通过专家的视角在第一时间掌握领域内的前沿进展。

生殖医学的范围很广泛，从青春期到更年期，包括男性和女性，同时聚焦分子和宏观范畴。2022年ASRM年会的主题是“基因、配子和遗传学”，大会权衡了细胞水平的科学和生殖医学的创新，针对患者的临床医疗传递最前沿的信息，以期促进家庭建设获得积极结果。大会日程为医生、护士、男科和胚胎学实验室人员、遗传咨询师、社会工作者，以及精神卫生、法律和伦理等方面的专业人员而设计，以推进规范的医疗护理和传播创新研究。

大会囊括了全体会议、讲座、专题研讨会、互动会议、圆桌讨论和专家见面会等多种形式。全体会议邀请了本领域内作出卓越贡献的学者发表演讲，涵盖生殖医学的广泛主题，包括复发性流产、早期胚胎发育、卵巢衰老、更年期、儿童青少年和成人的生育力保存等。专题研讨会提供了更深入的基础和临床主题报告，涵盖了各种不同的话题，如干细胞技术、配子、胚胎捐赠、子宫内膜异位症和子宫腺肌病成像、原发性卵巢功能不全，以及人工智能和芯片实验室技术等等。

互动环节涵盖了更广泛的热点话题，重在讨论和互动，包括PGT-A和嵌合体、精子DNA片段、子宫因素不孕症、人类基因组编辑、特殊人群生育力保护等。此外，口头交流以及电子壁报，同样有助于医生和研究人员及时了解到生殖医学和生物学方面的最前沿科学进展。

2022年ASRM年会多样化的课程和报告，为参会者提供了提高专业能力与改善患者生育机会的平台，欢迎来自世界各地的学会成员和广大同道参加ASRM 2022年会！

前沿进展

反复种植失败（RIF）患者黄体中期子宫内膜间质干细胞的空间分布

研究已证实，子宫内膜干细胞在胚胎植入等生理及病理过程中发挥着重要作用。来自保加利亚索菲亚Nadezhda妇女健康医院的Georgi Stamenov教授团队开展了一项研究，分析了黄体中期人类子宫内膜中两种干细胞类型（NOTCH1+和CD117+）的定位、密度和距离。

研究对缺乏子宫病理的15例RIF患者在黄体中期进行子宫内膜活检，并对组织进行免疫组织化学染色，来识别两种干细胞标记物——CD117和NOTCH1，再采集两个连续染色切片的高分辨率图像，用于空间分布分析。使用HALO图像分析软件空间分析模块的算法，其中最近邻分析用于确定两个研究细胞群之间的平均距离，邻近分析用于计算另一种细胞类型设定距离内的细胞数量，密度分析则用于计算限定半径（75 mm）内每种细胞类型的最大密度和平均密度。

研究结果显示，NOTCH1+细胞平均密度为9.71*10^-11/mm²，最大密度为1.25*10^-9/mm²；CD117+细胞平均密度为5.5*10^-11/mm²，最大密度为7.35*10^-10/mm²。NOTCH1+子宫内膜间质细胞通常分布在腔上皮下方，在极少数情况下它们在基质内形成较深的簇。CD117+细胞则更松散和随机地分布，没有表现出特定的定位模式。这两种标记物均在血管周围细胞上表达。

最近邻分析显示，从NOTCH1+细胞到最近的CD117+细胞的平均距离为142.8 mm，从CD117+细胞到最近的NOTCH1+细胞的平均距离为121.5 mm。邻近分析表明，大多数（55.2%）的CD117+细胞位于NOTCH1+细胞的45~80 mm范围内，而NOTCH1+细胞则在CD117+细胞的这一距离范围内均匀分布。

该研究表明，这两种干细胞标记物尽管定位相似，但在RIF患者的黄体中期子宫内膜中表现出不同的分布模式。这可能提示，在胚胎植入窗口期的生理过程中这些细胞类型可能发挥着不同的作用。

Stamenov教授团队表示，这是一项针对这两种干细胞类型定位和空间分布的初步研究，其空间分布数据可能有助于阐明各种子宫内膜干细胞类型在子宫内膜容受性中的作用，从而指导干细胞、不孕症和辅助生殖领域的未来研究。

RIF患者的功能性活性微生物群落构成分析

来自西班牙格拉纳达大学的Alberto SolaLeyva博士团队开展了一项研究来鉴定和定位RIF女性与健康对照者容受期子宫内膜的功能性活性微生物群落构成。

这是一项病例对照、年龄匹配的研究，纳入20例RIF患者和20例健康对照者。在子宫内膜分泌中期（LH+7/8）使用Pipelle刮匙获得子宫内膜样本，随后通过RNA测序（RNA-seq）进行分析。R语言MetagenomeSeq程序包用于元分类微生物分析，HUMAnN2算法用于功能性元基因组评估，Kraken宏基因组序列分类用于构建微生物图谱。

SolaLeyva博士团队在人类子宫内膜样本中共鉴定出4175种微生物，包括不同的细菌、真菌、病毒和古菌。他们发现，在分类学水平上，RIF患者和健康对照者在180种微生物上差异明显（FDR<0.05），在链霉菌、黄单胞菌、镰刀菌和伯克霍尔德菌中表现出的差异最大，在RIF患者中检测到的菌落明显较少。

代谢功能分析显示各组之间也存在显著差异，共有93条不同的代谢途径，RIF患者的脂肪酸生物合成、视黄醇生物合成、叶酸途径和血清素途径受到影响。

通过这种方法，研究者能够识别和定位RIF患者和健康对照女性中的代谢活性微生物。特别是，其研究结果发现，两组在180种微生物和93条代谢途径上存在显著差异，这有助于RIF病因研究的探讨。以上研究结果较新颖，证明了活体微生物参与了子宫病理过程，RIF患者可能存在代谢途径失调。以上结果也有助于开发益生元/益生菌疗法，以期调节子宫内环境，改善RIF患者的子宫内膜功能。

基于MSC的PCOS治疗中通过分泌蛋白抑制雄激素产生的途径

多囊卵巢综合征（PCOS）是育龄女性中最常见的妇科内分泌和代谢紊乱疾病，通常涉及雄激素水平升高。最近有报告称，人骨髓间充质干细胞（hBM-MSCs）可以调节雄激素合成途径。然而，该机制的细节仍不清楚。hBM-MSCs衍生的分泌因子包含各种类型的蛋白质，有望成为细胞治疗的来源。因此，了解哪些蛋白质与疾病相关的生物分子相互作用，具有重要的临床意义。

基于此，来自美国伊利诺伊大学的Hang Soo Park博士团队开展了一项研究，旨在明确哪些成分是抑制睾酮合成的关键因素。他们根据hBM-MSC条件培养基的分子量将其分为三个组分，并通过雄激素合成基因如CYP17A1、CYP11A1和DENND1A，分析了各个组分对体外PCOS模型H295R细胞系的治疗作用。

研究发现，hBM-MSC条件培养基的其中一个组分具有有效抑制雄激素产生基因的能力，如CYP17A1（0.64±0.01倍）、CYP11A1（0.83±0.03倍）、DEND1A（0.85±0.04倍）。他们还进一步分析了该组分的成分，确定了CYP17A1和DEND1A的13种候选蛋白质，以及CYP11A1抑制的7种蛋白质，由此提出了这些候选蛋白质的预期调控途径，并通过分析调控途径中的一些中间分子进行了验证。

综上，Park博士团队分析了一组由hBM-MSCs分泌的蛋白质组分，基于此可以通过调节雄激素的产生来治疗PCOS患者，是开发PCOS新疗法的宝贵资源。

荟萃分析不支持对≤37岁女性进行PGT-A检测

健康的胚胎是辅助生殖治疗成功的第一步，行胚胎植入前非整倍体遗传学检测（PGT-A）可以改善初次胚胎移植患者的妊娠结局。来自巴西里贝拉奥·普雷托人类生殖中心的Felipe Dieamant博士团队开展了一项荟萃分析，评估了≤37岁的女性在首次IVF/ICSI周期使用PGT-A是否能够真正获益，包括提高持续妊娠率（OPR）或活产率（LBR）。

这项系统回顾研究对截至2022年3月的数据库进行检索，纳入了比较PGT-A或形态学胚胎选择的IVF/ICSI周期临床结局的随机对照试验（RCTs）。研究的主要终点是OPR和LBR。共有7项研究被纳入数据提取和荟萃分析。3项研究报告了首次IVF/ICSI周期患者的OPR，5项研究报告了LBR。合并数据进行荟萃分析，二分类数据表示为相对风险（RR）及95%可信区间（CI），使用Cochran的Q和I值来评估异质性数值，使用随机效应模型来分析数据。

主要研究结果如下：

• OPR：PGT-A组67.4%，形态学胚胎选择组63.2%，无统计学差异（P=0.35）；

• LBR：PGT-A组58.9%，形态学胚胎选择组57.9%，无统计学差异（P=0.91）。

以上结果表明，为提高OPR/LBR，在≤37岁患者的首次IVF/ICSI周期中使用PGT-A并不优于传统的形态学胚胎选择。

综上所述，Dieamant博士团队进行的这项荟萃分析揭示了目前的一个根本问题，即为改善妊娠结局，医生和胚胎学家在没有足够科学证据支持的情况下使用了更多方法。医疗实践基于科学证据，生殖医学也不例外。根据他们的研究结果来看，当下PGT-A也许不适用于≤37岁的患者。

专家简介

龚斐，中信湘雅生殖与遗传专科医院副院长兼生殖中心主任  

副主任医师，博士，硕士研究生导师

湖南省医学会生殖医学专业委员会常委

从事人类辅助生殖技术的研究、不孕不育诊疗及遗传咨询多年，在研究排卵障碍、卵巢功能减退、子宫内膜异位症及多囊卵巢综合症治疗策略等方面积累了丰富的经验。全方位不孕症的诊断、各项辅助生殖技术的应用、IVF术前预处理、IVF临床用药方案优化、疑难病例、宫腔粘连、反复流产及反复种植失败病例的个体化诊疗等经验丰富。作为主要完成人先后参与了国家自然科学基金重点项目，863和973等多项国家级课题的研究，发表论文60余篇。

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