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妇产科在线：2022年9月，中华医学会妇产科学分会产科学组发布了《复发性流产诊治的专家共识（2022）》，具有哪些症状才会被定义为复发性流产呢？
张建平教授：各国对于复发性流产（RSA）的定义尚不统一，主要差别体现在流产的次数、妊娠的定义、流产的孕周上限、流产是否连续、是否包括生化妊娠等。
2022版共识建议将与同一配偶连续发生2次及以上在妊娠28周之前的妊娠丢失定义为RSA，包括生化妊娠。
20~29岁女性流产风险最低，30岁以后流产明显增加，45岁以后流产的风险可达到50%以上。既往如果仅有1次流产，再次发生流产的风险较低；但随着流产的次数增加，再次流产的风险会明显增加。一般认为，有3次及以上流产史的患者再次流产的风险可达40%以上。
妇产科在线：《复发性流产诊治的专家共识（2022）》中关于RSA的危险因素有哪些更新？
张建平教授：RSA的病因复杂多样，包括染色体异常或者基因异常、解剖结构异常、自身免疫性疾病、血栓前状态（易栓症）、内分泌异常、感染因素、男性因素、环境因素、心理因素以及不明原因的RSA等等。
1、染色体异常或者基因异常
胚胎染色体异常大约占50%~60%，是流产的主要原因，也属于自然淘汰。其主要是以染色体数目异常为主，如非整倍体，也有少数为染色体结构异常。早期流产的胚胎染色体异常概率高于晚期流产；随着女性年龄增加，染色体异常的概率明显升高。夫妇染色体异常，也就是亲代染色体异常，经传统染色体核型分析的染色体异常比例为3%~6%，采用基因测序方法检测后这一比例可升高至约12%，主要是染色体结构异常，少部分是数目异常等。
基因异常方面，通过全外显子测序（WES）、全基因组测序（WGS）发现基因异常可能是导致RSA的重要原因，但与RSA有关的基因目前尚未确定。目前认为流产相关基因主要与母体的凝血功能、免疫代谢及胚胎着床、生长发育等有关，还需进一步研究。
2、解剖结构异常
解剖结构异常包括如先天性子宫畸形、获得性子宫解剖结构异常（如宫腔粘连、子宫肌瘤和子宫腺肌病等）、宫颈机能不全等。
3、免疫紊乱
（1）自身免疫紊乱
自身免疫紊乱包括磷脂抗体及磷脂抗体谱阳性、抗核抗体及抗核抗体谱阳性。
磷脂抗体及磷脂抗体谱阳性要注意磷脂抗体综合征（APS）、产科磷脂抗体综合征（OAPS）、非标准产科磷脂抗体综合征（UOAPS）以及低滴度磷脂抗体阳性。
抗核抗体及抗核抗体谱阳性要注意风湿免疫疾病合并RSA，包括红斑狼疮综合症（SLE）、干燥综合症（SS）、风湿关节炎（RA)、硬皮病（SSc）、未分化结缔组织病（UCTD）等等。还有一些RSA患者检查出存在风湿免疫指标异常，但又不能确诊为风湿病，这部分患者很容易被漏诊，如果没有给予免疫调节，不良妊娠结局很难改善。这部分患者可能仅仅只是生殖免疫紊乱问题，也要引起重视。除此之外，抗甲状腺抗体血症与RSA的关系暂不明确。目前认为生殖相关抗体阳性与RSA关系不大，不建议做相关的排查。
（2）同种免疫紊乱
目前关于同种免疫的机制尚不明确，对同种免疫与RSA的关系目前处于有争议的阶段。一般认为，不明原因RSA与母胎界面的免疫失衡有关。母胎界面免疫微环境的稳定对妊娠的维持非常重要。如果母胎免疫平衡发生异常，就会发生流产。母胎界面免疫微环境涉及到子宫蜕膜间质细胞、滋养细胞、自然杀伤细胞、T细胞、巨噬细胞等免疫细胞之间的互相作用，机制复杂。
4、血栓前状态（PTS）
PTS分为遗传性PTS和获得性PTS。遗传性PTS主要包括抗凝蛋白（如蛋白C、蛋白S、抗凝血酶（AT））缺乏、凝血因子基因如凝血因子Ⅴ基因Leiden突变以及亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因突变引起的遗传性高同型半胱氨酸血症（HHcy）。获得性PTS主要包括APS、获得性HHcy以及其他易于血栓形成的疾病。
5、内分泌因素
（1）甲状腺功能异常
最常见是甲状腺功能减退（甲减）、甲状腺功能亢进（甲亢），除了功能的异常，还有甲状腺抗体的异常。目前认为，甲状腺过氧化酶自身抗体（TPOAb）是RSA患者中比较常见的甲状腺自身抗体异常。异常升高的TPOAb水平会增加再次流产的风险。关于甲状腺抗体与流产的关系，目前还没有完全明确。
（2）泌乳素（PRL）
PRL对于维持黄体功能、促进孕激素分泌有一定的作用，但泌乳素过高容易形成高泌乳素血症（HPRL），可能会抑制下丘脑-垂体-卵巢轴，导致卵母细胞成熟受损和黄体期缩短进而导致流产。使用溴隐亭治疗伴有HPRL的RSA患者可显著降低其流产率，但HPRL在RSA人群中的总体发生率与正常人群无显著差异。
（3）黄体功能不全（LPD）
LPD是指排卵后形成的黄体功能存在缺陷，孕激素分泌不足或者黄体过早退化，表现为黄体期缩短（≤10天）。妊娠早期的黄体功能丢失会导致流产。
（4）多囊卵巢综合征（PCOS）
PCOS是育龄期女性常见的生殖内分泌紊乱，与一系列妊娠并发症有关，包括流产、妊娠期糖尿病、妊娠期高血压疾病等。研究发现，PCOS与RSA患者的妊娠结局并没有直接相关性，可能与PCOS的合并症（包括肥胖、代谢综合征、高胰岛素血症及高雄激素血症等）有关。
6、感染因素
一般认为，伴有菌血症或病毒血症的严重感染可以导致流产的发生，但是这种流产是偶发性流产，并不是每次流产都伴发这些感染。细菌性阴道病及生殖道的菌群失调与流产的相关性已有研究报道，但结果并不一致。慢性子宫内膜炎的发生率在不孕症、胚胎反复种植失败及RSA患者中明显升高，口服抗生素治疗可改善这部分患者的妊娠预后。妊娠期TORCH感染，可能与偶发的流产相关，但与RSA的关系不明确。
7、男方因素以及其他因素
男方因素是指男方精子的染色体或基因异常，常见原因包括遗传学异常、免疫学异常、泌尿生道感染、精索静脉曲张、社会环境及药物影响等。
除了男性因素，还有环境因素、心理因素及不良生活习惯（如吸烟、酗酒、饮用过量咖啡、滥用药物和吸毒等），这些可能与RSA都有一定的联系。
妇产科在线：《复发性流产诊治的专家共识（2022）》中关于RSA的病因筛查有哪些更新？
张建平教授：共识推荐对RSA患者进行系统的病因筛查。对于仅有1次流产史的患者，除有明确家族史或相关疾病的临床表现外（如自身免疫性疾病），不推荐进行全面病因筛查。对初步筛查显示阳性患者，建议在具备诊断条件的医疗机构由专科医师行进一步检查及诊断。
1、遗传学筛查
推荐RSA夫妇进行外周血染色体检查，推荐对流产胚胎组织进行染色体核型分析，有条件发可联合染色体微阵列分析（CMA），不推荐常规对RSA夫妇或胚胎组织进行WES或WGS。
已有研究表明，携带异常染色体的RSA夫妇再次发生流产的风险增加。染色体异常在RSA夫妇中的发生率较正常人群明显升高，导致异常配子发生率增加，与不良妊娠结局相关。对RSA夫妇进行染色体核型分析有助于解释流产原因，及时发现异常染色体核型，为遗传咨询提供依据，降低流产的再发风险。
另外共识推荐鉴定绒毛染色体。胚胎染色体异常是流产的最常见原因，不管流产次数，都建议做绒毛染色体的鉴定。小于10周的流产胚胎中染色体数目异常的比例可达50%~70%。鉴定绒毛染色体有利于排查流产的原因，缩短RSA评估周期，减轻患者的焦虑情绪。如果绒毛染色体正常，即使首次流产，也建议给予其他原因的筛查。
传统的染色体核型分析，可以发现染色体数目异常及染色体的倒位、易位，但只能分析染色体中比较大片段的缺失或者插入，但是有体外培养失败的可能。
染色体微阵分析（CMA）技术的检测精度更高，相比传统的染色体核型分析能更有效地发现包括染色体微缺失、微重复在内的拷贝数变异（CNV），且无需体外细胞培养，缺点是不能发现染色体拷贝数正常的结构异常。
建议存在染色体异常的RSA夫妇于再次妊娠前进行遗传咨询。同源染色体罗氏易位携带者选择避孕，也可接受供卵或供精解决生育问题；常染色体平衡易位及非同源染色体罗氏易位携带者应行产前诊断，如发现胎儿存在严重染色体异常或畸形，应考虑终止妊娠，再次妊娠前可考虑胚胎植入前遗传学检测（PGT）助孕。反复出现胚胎或胎儿染色体异常的RSA患者可考虑PGT助孕；建议使用PGT助孕的RSA患者同时对其他RSA病因进行筛查治疗，以降低流产再发风险。
2、解剖学
共识建议常规盆腔超声检查初步评估子宫的解剖结构，疑似子宫解剖学结构异常者，进一步行三维超声、宫腔镜或腹腔镜检查以明确诊断。宫颈机能不全主要靠病史、连续超声监测以及体格检查来进行综合诊断。推荐对有典型妊娠中晚期无痛性子宫颈管扩张导致胎儿丢失病史的患者进行子宫颈机能评估。
宫颈机能不全诊断主要依靠病史和孕中期连续超声宫颈评估。孕前子宫输卵管造影测定子宫颈管宽度、子宫颈扩张棒无阻力通过子宫颈管、经子宫颈峡部牵拉Foley导尿管的施力评估等均是评估子宫颈机能的方法，但均不是子宫颈机能不全的诊断标准，重点需要排除引起流产或早产的其他因素。存在子宫颈机能不全高危因素，妊娠期连续超声检测是安全、有效的。
单角子宫患者无有效的手术纠正措施，应加强妊娠期监护；对于双角子宫或弓形子宫的RSA患者，根据具体情况选择性行子宫矫形术；子宫纵隔明显者可采用宫腔镜纵隔切除术；宫腔粘连严重者可行松解术，同时给予防粘连措施，建议患者尽早备孕；子宫黏膜下肌瘤患者宜在妊娠前行宫腔镜肌瘤切除术，体积较大的的肌壁间肌瘤应行肌瘤剔除术。
子宫颈机能不全患者，在产前筛查结果无异常的情况下，推荐于孕12~16周行预防性子宫颈环扎术或在超声监测发现子宫颈进行性缩短时实施应激性子宫颈环扎术；对于难以通过阴道手术或阴道手术效果不佳的患者，可考虑经腹或腹腔镜子宫颈环扎术；紧急子宫颈环扎术前需排除感染和抑制宫缩，术后可酌情继续进行预防感染和抑制宫缩处理。
3、OAPS诊断及处理
典型OAPS的标准治疗方案为小剂量阿司匹林（LDA）联合低分子肝素（LMWH），必要时加用羟氯喹或糖皮质激素。非典型OAPS则根据患者的抗磷脂抗体谱、是否伴有SLE、妊娠丢失或血栓形成情况进行个体化治疗。给药原则和方案遵循《低分子肝素防治自然流产中国专家共识》和《产科抗磷脂综合征诊断与处理专家共识》。OAPS应当由有经验的产科医师与风湿免疫专科医师共同管理。
4、血栓前状态（PTS）
推荐RSA患者进行遗传性血栓前状态（PTS）筛查，检查项目包括凝血常规、蛋白C、蛋白S、抗凝血酶‑Ⅲ（AT‑Ⅲ）、血清同型半胱氨酸、血小板聚集率检测，其中蛋白C、蛋白S、AT‑Ⅲ、血小板聚集率检测建议在非妊娠期进行。除非合并PTS的高危因素，不推荐常规行血栓弹力图、凝血因子、MTHFR基因或其他凝血因子基因的检测。同时推荐进行经典的抗磷脂抗体检测排除APS相关的获得性PTS。
RSA合并PTS患者的治疗目的是减少流产及其他产科并发症的发生。常使用LMWH或联合LDA进行抗凝治疗。遗传性PTS患者首选治疗药物为LMWH，分为预防剂量和治疗剂量。对于无近期血管栓塞表现的低危患者，推荐使用预防剂量；对于有近期血管栓塞表现的高危患者，则推荐使用治疗剂量。
妊娠期使用LMWH对于母胎均有较好的安全性，但也可引起母体的不良反应，需要对药物的不良反应进行监测。LDA治疗过程中要注意监测血小板计数、凝血及纤溶等指标。
5、自身免疫
推荐对RSA患者进行APS筛查的同时，进行其他自身免疫性疾病的初步筛查，如抗核抗体、抗双链DNA抗体、抗核抗体谱以及类风湿因子，以排除SLE、SS、RA等自身免疫性疾病。
自身免疫疾病容易发生流产、死胎、子痫前期及胎儿生长受限等不良妊娠结局。RSA患者筛查有关免疫指标来排除是否存在自身免疫性疾病，RSA患者合并风湿免疫病必须由风湿免疫科和生殖、围产专科共同管理。仅有个别免疫指标异常，但构不成风湿免疫疾病诊断的RSA患者，也必须重视，可能仅为生殖疫紊乱。
需联合风湿免疫专科医师进行评估及制定治疗方案，一般使用免疫抑制剂，必要时联合LDA或LMWH。
6、内分泌异常
共识推荐对RSA患者进行以下内分泌项目检测：三碘甲状腺原氨酸（T3）、甲状腺素（T4）、游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4）、促甲状腺激素（TSH）、甲状腺自身抗体（如TPO Ab）。有月经周期异常者可行性激素检查。有可疑高泌乳素血症者进行血清泌乳素检查。有可疑糖尿病或胰岛素抵抗者，可行空腹及餐后血糖筛查，必要时进行口服葡萄糖耐量试验（OGTT）和胰岛素释放试验。
对于妊娠前存在甲亢的患者，需待控制病情后备孕，妊娠后是否停药需专科医师综合判断；对于甲减的患者，妊娠前、妊娠期均需补充甲状腺素。有糖尿病及PCOS的患者，也需给予相应的治疗。
7、男方因素
不推荐对RSA患者的配偶进行精液质量检查以及精子DNA评估，推荐询问并记录其不良生活方式及药物治疗史。
8、不明原因的复发性流产（URSA）
URSA是排除性的诊断，首先应符合RSA的诊断标准，同时应排除自身免疫性疾病、PTS、生殖系统解剖学异常、内分泌及遗传因素等。目前不推荐URSA患者常规进行封闭抗体筛查、外周血淋巴细胞亚群、人类白细胞抗原（HLA）多态性及细胞因子谱检测。
由于缺乏足够证据，不推荐常规使用静脉注射免疫球蛋白（IVIG）、脂肪乳、淋巴细胞主动免疫治疗（LIT）、抗凝治疗（LDA或LMWH）、糖皮质激素、环孢素、粒细胞集落刺激因子（GCSF）、肿瘤坏死因子α（TNFα）抑制剂等治疗方法。建议依据URSA患者的具体情况，鼓励其参加URSA治疗相关的临床研究。
目前，URSA患者的治疗缺少有效统一的方法，但对于URSA患者应予以重视，进行尝试治疗，在诊疗过程中应注意与患者充分沟通。尝试治疗的方式有LIT、IVIG、脂肪乳、环孢素、LMWH、糖皮质激素、GCSF、TNFα抑制剂、PGT等。
9、其他因素
除了以上因素，也应关注其他不良因素对妊娠的影响，如不良生活方式、不良环境因素的暴露，同时还应注意患者心理因素评估及工作环境影响因素。
妇产科在线：RSA患者妊娠后如何进行临床管理？
张建平教授：RSA患者属于高危妊娠，妊娠早期定期检测血清HCG水平，每周1~2次。不建议将外周血孕激素水平作为常规评估指标。孕6~7周行首次超声评估，确定宫内妊娠的情况。定期复查异常的RSA相关指标，根据检测结果给予相应的干预措施。无自身免疫性疾病或其他合并症的RSA患者，可考虑在孕38~39周终止妊娠。有自身免疫性疾病或其他合并症的RSA患者，应加强妊娠期胎儿监测，依具体情况适时终止妊娠。
小 结
（1）复发性流产是指同一配偶连续2次及以上在妊娠28周之前的妊娠丢失，包括生化妊娠。
（2）RSA患者需进行系统的病因筛查，但要避免漫无边际的乱检查。
（3）要根据病因及危险因素制定合理的治疗方案。
（4）RSA患者属于高危妊娠，整个孕期密切监测胎儿生长发有及安危状况，适时终止妊娠。
（5）有合并症者需多学科共同管理。
（6）要注意胎儿先天缺陷的排查。
专家简介
张建平 教授
中山大学孙逸仙纪念医院妇产科教授、主任医师、博士生导师；兼任中华妇产科学会产科学组成员；广东省健康教育协会第三届理事会副会长；广东省健康教育协会第三届理事会妇产科专委会主任委员；广东省健康管理学会妇产科分会副主任委员；广东省医师协会围产医学会副主任委员；广东省医学会围产医学分会早产及流产学组组长等；中华产科急诊电子杂志副主编、中华妇产科杂志、中华围产医学杂志中国实用妇科与产科杂志等十余本杂志编委；主要研究领域为生殖免疫学和围产医学,尤其致力于复发性流产、试管婴儿多次失败及不明原因不孕的研究和诊疗工作。
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