妇产科在线APP下载
摘要
数十年来，CA125与子宫内膜异位症的研究越来越多，但由于CA125表达水平受多种因素影响，其在子宫内膜异位症的诊断和治疗价值方面仍然面临着巨大的挑战。来自青岛大学附属烟台毓璜顶医院陈勇华等发表在Gynecology and Obstetrics Clinical Medicine 2022年第4期的Research progress of CA125 in endometriosis: Teaching an old dog new tricks总结了CA125在女性生殖道中的动态表达及其在子宫内膜异位症诊断、鉴别疾病严重程度、监测治疗效果及反映恶变等方面的最新数据，提示基于生物标记物CA125的子宫内膜异位症危险分层系统的建立可能有助于临床医生制定新的、更有效的检测和治疗子宫内膜异位症的策略。为了提高CA125的特异性和敏感性，还需要进一步的研究来确定其诊断临界值。
前言
子宫内膜异位症是全世界5%~10%的育龄妇女罹患的慢性良性妇科疾患。尽管进行了众多研究并取得了重大进展，该病的诊断仍然是一个具有挑战性的问题，主要是由于缺乏特定的症状和/或实验室检测。据报道，子宫内膜异位症的诊断经常被推迟，平均延迟8至11年。使用非侵入性生物标志物的检测有助于子宫内膜异位症的早期诊断。CA125又称粘蛋白16（MUC16），是一种由MUC16基因编码的糖蛋白，表达于卵巢上皮性肿瘤和其他各种苗勒氏管起源的病理和正常组织中，并可在血清中检测到。自1981年被发现以来，它已被广泛应用于包括卵巢、胰腺、乳腺和肺等恶性肿瘤的早期检测、监测和预后评估。
早期研究主要集中在评估CA125对恶性肿瘤的诊断价值，后来的研究已扩展到其表达调控、功能以及疾病治疗应用。血清CA125是广泛用于子宫内膜异位症的诊断和治疗最深入的生物标志物。但目前对CA125的使用还没有统一的标准，临床应用往往依赖于个人或机构的经验判断。此外，CA125水平受生理和机体其他条件的影响较大，进而影响其敏感性和特异性。尽管CA125在敏感性和特异性方面远不是一个“理想”的生物标志物，但CA125检测简单明了，能被患者很好地接受，并已开发了多种新的应用。客观回顾和评价现有数据有助于澄清混淆，并为更好地应用这一重要的生物标志物提供指导。
本文综述了CA125在子宫内膜异位症诊断和治疗中的应用现状，分析了影响其敏感性和特异性的因素，并讨论了CA125在子宫内膜异位症恶变检测中的潜在应用。特别重点讨论了该标记物在临床应用中的局限性，并提出靶向其诊疗的前瞻性策略。
CA125在女性生殖道的表达及其在月经周期中的动态变化
Kabawat等应用抗生物素免疫过氧化物酶技术表明CA125蛋白在胎儿组织中广泛表达，包括羊膜和体腔上皮的衍生物，如苗勒氏管上皮和腹膜、胸膜、心包的间皮细胞。在成人组织中，CA125蛋白表达于输卵管、子宫内膜和宫颈粘膜上皮以及胸膜、心包和腹膜间皮细胞，尤其是在炎性粘连区域。然而，被认为是来源于体腔上皮的正常胎儿和成人卵巢表面上皮，除了包涵体、化生区和乳头状突起外，不表达CA125。进一步研究表明，子宫内膜细胞质CA125浓度分别是卵巢和输卵管细胞质浓度的20倍和2倍。Mylonas等利用免疫组织化学技术对CA125在正常和增生性子宫内膜中的表达进行了研究，结果证实CA125在子宫内膜腺上皮和腔上皮细胞中的表达分泌晚期（LS）高于分泌早期(ES)，而且子宫内膜腺瘤性增生症（AH）III期腺上皮和腔上皮细胞的CA125表达水平往往高于正常对照。
有意思的是，Kobayashi等的实验结果表明：在位内膜中CA125的生物合成受激素的调节，增殖早期在位内膜CA125蛋白水平显著高于分泌早期。Abrao等发现相比于月经周期的第八天和第十天之间，在月经周期的第一天和第三天之间CA125水平最高（9.1 vs. 14.6 u/ml）。Bon等发现血清CA125值在月经期最高，在卵泡期和排卵期最低。McLemore等在健康女性的月经周期中使用了两种CA125商业检测方法证实了这一结果。此外，只有子宫内膜CA125含量有明显的周期性变化，在增殖早期和分泌中期含量最高，分泌早期含量最低。Jäger等发现：在正常月经女性中，CA125血清浓度同步于卵泡直径和E2水平的增长。在黄体生成素（LH）激增和优势卵泡消失后，CA125水平继续上升或保持在排卵前水平，直到孕酮水平超过其峰值水平，此后在黄体期的最后几天和整个月经期间趋于下降。
此外，在原代培养的子宫内膜细胞中，P4对CA125的产生没有影响，但醋酸甲羟孕酮（MPA）明显抑制了CA125的体外产生。在培养液中加入雌二醇（E2）可阻断MPA对CA125表达的抑制作用，这一现象支持雌激素和孕激素对人子宫内膜CA125表达的调节。
CA125对子宫内膜异位症的诊断
3.1 CA125在子宫内膜异位症妇女与非子宫内膜异位症妇女中的差异表达
Nagamani等随访18例经腹腔镜诊断为2~4期的子宫内膜异位症患者和8例正常月经周期的对照妇女的CA125水平18个月，结果显示子宫内膜异位症患者的平均CA125水平显著高于正常妇女（28.6+/-5.1(+/-SE）units/mL vs. 11.1+/-1.1 units/mL）。
自20世纪80年代中期以来，血清CA125浓度升高与中重度子宫内膜异位症之间存在的关联性已被关注。Barbieri等检测了147名接受腹腔镜检查或开腹手术患者的术前血清CA125水平，发现III或IV期子宫内膜异位症患者的血清CA125水平高于阴性诊断腹腔镜组（66.5±14.5 vs. 820±0.59 U/ml，P<0.001）。54%的III或IV期内异症患者和0%的对照组血清CA125水平>35 U/ml，II期内异症患者血清CA125水平高于35 U/ml的比例较低（13%），作者进一步应用免疫细胞化学技术证实了异位内膜病变细胞表面存在CA125。这些研究一致表明，CA125不仅有助于子宫内膜异位症的诊断，而且可以进行区分期别。
Shen等荟萃分析发现，在总人群和高加索亚组人群中，血清CA125浓度与早期和晚期子宫内膜异位症有关。本研究反映了临床人群的种族多样性对CA125在子宫内膜异位症中的表达无影响。
3.2 CA125诊断子宫内膜异位症的临界值
Yu等测量了卵泡中期的CA125浓度，以优化其测定的可靠性，并通过构建接收者操作特征曲线（ROC），计算出诊断微小或轻度子宫内膜异位症的CA125的临界值为19.25IU/l，以此为截断值，特异度（83.3%)和阳性预测值（85.7%）较好，敏感性（59.4%）和阴性预测值（54.9%）差。Hirsch 等进行了一项前瞻性研究以评估血清CA125检测在诊断有症状的妇女子宫内膜异位症中的准确性，以30 U/ml为临界值，灵敏度为57%，特异度为96%。由此推论CA125≥30 U/ml可预测无合并其他妇科疾患的有症状妇女子宫内膜异位症的发生。同样，Hirsch等对涵盖3626名参与者的22项研究（16个队列研究，6个病例对照研究）进行了荟萃分析，结果表明，CA125≥30 U/ml诊断中重度子宫内膜异位症的敏感性明显高于微小病变者，但CA125<30 U/ml不能排除子宫内膜异位症。此外，Karimi-Zarchi等发现，绝经前子宫内膜异位症的最佳诊断临界值为37 U/ml（敏感度为57%，特异度为50%），绝经后为35U/ml（敏感度为70%，特异度为59%）。
3.3 CA125在子宫内膜异位症中的表达与月经周期的相关性
上述报道表明，不同的CA125截断值都产生了一系列不同的诊断子宫内膜异位症的敏感性和特异性，这些不一致的结果可能是由于这些研究是在不同的月经周期阶段进行的，因为CA125浓度在月经周期第一阶段较高。CA125水平在月经期间往往较高，可能是由于子宫内膜异位症细胞炎症活动增加所致。Szubert等招募了早卵泡期的患者，评估血清和腹腔液（PF)中的CA125作为子宫内膜异位症的指标。研究表明，子宫内膜异位症组的CA125浓度平均值为33 U/ml，腹腔液CA125平均值为1241 U/ml，非子宫内膜异位症组为2640 U/ml，两组结果差异均有统计学意义（P<0.05）。
Kafali进一步评估了是否可以在临床上应用月经期和月经周期其余时段血清CA125水平间差异诊断子宫内膜异位症。在月经期（月经来潮2~4天)和月经周期无月经血的时间段（月经来潮10~15天）采集血样进行CA125测定。健康女性月经期和月经周期其余时段的CA125平均浓度分别为12.0 U/ml和10 U/ml，月经期间CA125的平均浓度比月经周期的其余时段平均高出22%。子宫内膜异位症患者的表现与正常女性相似，但差异为198.3%，这些患者在月经期和其余时段平均CA125浓度为35.8U/ml和12 U/ml。子宫内膜异位症患者月经期CA125平均浓度显著高于正常妇女，而月经周期其余时段CA125浓度在两组间无显著差异。ROC曲线分析设定的临界值为83%（月经期间CA125水平较无月经血时段升高的百分比），其敏感度为93%，特异度为92%，对应的似然比为11.3。由此推出，评估月经期间CA125水平与月经周期其余时段间的差异可用于临床诊断子宫内膜异位症。
Akinwunmi等的另一项研究表明，子宫内膜异位症与CA125升高之间的相关性仅限于绝经前妇女（14%），而绝经后妇女的子宫内膜异位症与CA125之间没有相关性，这种现象可能反映了绝经后子宫内膜和异位子宫内膜的萎缩。
综上所述，目前尚无明确有效的CA125水平分层诊断子宫内膜异位症，但在临床上仍是诊断子宫内膜异位症的有用指标。
CA125与子宫内膜异位症临床病理特征的关系
4.1 CA125与子宫内膜异位症病情严重程度
大量研究表明，血清CA125水平可作为预测子宫内膜异位症临床病理特征严重程度的重要指标。
Baek等检测了9例轻度子宫内膜异位症和7例晚期子宫内膜异位症患者以及16例健康对照组的血清CA125水平，结果表明，CA125随子宫内膜异位症的严重程度而升高，正常对照组、轻度和晚期子宫内膜异位症组血清CA125值分别为20.30（13.97~27.10）IU/m、39.40（23.50~161.00) IU/mL和102.00（41.9~182.45）IU/mL，三组间有显著差异，两组子宫内膜异位症患者的CA125水平均高于健康对照组。Karimi-Zarchi等发现，根据美国生殖医学会（ASRM）分期I、II、III和IV期子宫内膜异位症的平均血清CA125水平为18.8±0.9 IU/mL、40.3±2.8 IU/mL、77.1±3.5 IU/mL和182.4±14.0 IU/mL，血清CA125水平随着期别升高而明显升高。Chen等前瞻性测定157例经腹腔镜手术治疗痛经的妇女血清CA125水平，根据血清CA125水平诊断痛经患者子宫内膜异位症的敏感性为61.1%，特异性为87.5%。晚期子宫内膜异位症患者CA125>35 U/ml者占86.70%（65/75），而微小病变和轻度子宫内膜异位症患者仅占26.8%（15/56）。结果表明，CA125可作为晚期子宫内膜异位症的有效筛查工具。
这些结果与以下假说相一致，即浅表子宫内膜异位症是女性生殖年龄段的一种生理性间歇性状态，而以深度浸润和/或子宫内膜卵巢囊肿为特征的子宫内膜异位症则是一种真实的疾病。因此，CA125不能区分轻度（浅表性）子宫内膜异位症和对照组。这提示血清CA125水平可能是诊断重度子宫内膜异位症的敏感指标，而不是诊断轻度子宫内膜异位症的敏感指标，且CA125敏感性随疾病期别进展而增加。
4.2 CA125和盆腔器官粘连
Karimi-Zarchi 等测定了87例21~54岁伴有盆腔痛、痛经或性交困难的子宫内膜异位症患者的血清CA125水平，结果表明血清CA125平均值为49.93±4.30 U/mL，术前血清CA125水平升高与包括疾病分期、粘连评分和病变大小在内的临床病理参数显著相关。另一方面，术前血清CA125水平与年龄、婚姻状况、患者主诉或盆腔疼痛评分之间没有显著相关性。Lee等开展了一项研究以评估子宫内膜异位症患者术前血清标志物与腹腔粘连的相关性，并探讨其对预后的临床价值。粘连评分<28分为轻度粘连组，28分或以上为重度粘连组。重度粘连组CA125浓度显著高于轻度粘连组，CA125浓度、最大囊肿径线和WBC与盆腔粘连相关。CA125≥35 U/mL组粘连分数显著高于CA125<35 U/mL组。CA125≥35 U/mL出现严重粘连的概率是对照组的5.4倍。因此，术前CA125≥35 U/mL的患者发生盆腔粘连的风险较高。
在另一项研究中，作者试图调查与子宫内膜异位症患者CA125水平升高相关的因素，并探讨术前CA125检测是否有助于识别需要术前肠道准备的女性。共有685名接受子宫内膜异位症手术的妇女参加了这项研究。结果表明，腹膜、大网膜、卵巢、输卵管、结肠、道格拉斯窝粘连较广泛或的患者或子宫内膜瘤破裂患者血清CA125水平显著升高。根据有无大网膜致密粘连、子宫内膜瘤破裂、道格拉斯窝完全封闭中的至少一种将患者分为术前需行肠道准备的高危组和低危组。结果提示，术前测定CA125有助于决定哪些妇女应接受术前肠道准备：术前CA125水平高于65 IU/m L者发生严重盆腔粘连的风险较高，需要充分的术前肠道准备。
然而，Nagamani等发现CA125水平可以预测3期和4期子宫内膜异位症患者的活动性病变，但对预测粘连没有价值。粘连会引起手术主要并发症，并可能增加膀胱、输尿管、肠道和血管损伤的风险。根据上述结果，当拟安排手术时，特别是考虑到疾病分期、病变大小和粘连评分时，术前血清CA125可作为预测子宫内膜异位症患者的重要指标。
4.3 CA125与不孕症
除粘连外，不孕症是子宫内膜异位症的主要并发症之一。子宫内膜异位症在低生育力妇女中的患病率高达40%。据估计，25%~50%的不孕不育妇女患有子宫内膜异位症，约30%~50%的子宫内膜异位症妇女患有不孕症。Chen等发现不同期别子宫内膜异位症患者血清CA125水平差异有统计学意义。然而，轻度患者（I/II期）不孕症较多，这可能与不孕症患者主动及早就医有关。Yu等开展了一项研究旨在评估综合临床症状、阴道直肠检查和血清CA125浓度等无创方法对微小和轻度子宫内膜异位症的诊断价值，以缩小需要腹腔镜探查的人群范围，并验证治疗性腹腔镜检查后的妊娠预后。结果表明，微小或轻度子宫内膜异位症合并不孕症患者的CA125平均值为25.19±14.1 U/L，对照组为14.12±7.1 U/L，均低于CA125的传统界值（35 IU/L），差异有统计学意义（P<0.05）。Gica还发现患有非梗阻性子宫内膜异位症的生育妇女和不孕妇女的CA125平均值差异有统计学意义，血清CA125水平升高与诊断为不孕症的概率增加有关。
4.4 CA125和深部浸润性子宫内膜异位症
深部浸润性子宫内膜异位症（DIE）是子宫内膜异位症的一种表型，代表了该病的一种严重形式，可影响许多解剖结构，如子宫骶韧带、宫旁组织、膀胱和肠道。在没有器官损伤或修补措施的情况下进行完全切除是非常困难的，因此术前准确诊断DIE是至关重要的。Topdagi Yilmaz等发现DIE妇女血清CRP和CA125水平显著高于无DIE的妇女（CRP：5.33±4.40 vs. 4.657±6.48，P=0.007；CA125: 115.513±160.94 vs. 45.82±31 IU/ml，P<0.001）。此外，高水平的CRP和CA125也与DIE的严重程度（较多结节)相关，但只有血清CA125是卵巢子宫内膜异位症合并DIE的独立预测因子。
Oliveira等进一步评估了月经期和月经周期中期的CA125表达以及这两个时段CA125水平的差异以早期诊断DIE。在此两个时段，DIE患者的血清CA125值均显著高于对照组。月经期DIE组CA125中位数为65.8 IU/ml（范围20.5~426.0 IU/ml），而对照组16.6Iu/ml（范围8.0~35.9 IU/ml）。两组月经周期中期血清CA125值均低于月经期，中期DIE组CA125中位数为39.5 IU/ml（范围11.9~200.0 IU/ml），而对照组16.4 IU/ml（范围5.4~30.8 IU/ml）。结果提示：CA125，尤其是其在月经周期和月经中期的表达水平，对诊断深部子宫内膜异位症有一定的临床价值。Barbosa等在DIE患者中发现了类似的表现，DIE组血清CA125水平显著高于对照组（55.2±68.7 U/mL）与对照组（22.5±25.2 U/mL；P<0.001）。一些假说试图解释这种增加：由于月经血逆流导致经血和在位内膜组织进入腹腔、子宫内膜组织表面增大以及子宫内膜异位灶的炎症反应。Bon等认为从子宫内膜释放的CA125可以进入淋巴管和血循环。
4.5 子宫内膜异位症的生物标志物联合检测
单个CA125检测可能缺乏特异性。目前，越来越多的研究将CA125与其他标志物相联合，建立更有效的组合诊断模型和组合预测模型来预测子宫内膜异位症的严重程度。
Chen等研究表明CA199、CA125、HE4和组合诊断模型对子宫内膜异位症早期无创诊断的AUC值分别为0.747、0.867、0.631和0.900，四项指标联合诊断的敏感性（85.40%）高于单项诊断。结果表明，四项指标组合诊断子宫内膜异位症的AUC明显高于各指标单独诊断的AUC，为子宫内膜异位症的早期无创性诊断提供了新的途径。Dong等发现血清抗苗勒氏激素（AMH）水平可预测子宫内膜异位症的严重程度，低AMH水平是术后不孕症的独立危险因素，多元线性回归分析显示血清CA125水平与AMH水平独立负相关。因此，他们提出术前血清AMH水平结合CA125等临床参数可能有助于预测修订后的rASRM评分和子宫内膜异位症的严重程度。
CA125监测子宫内膜异位症复发及疗效
5.1CA125与子宫内膜异位症复发监测
在接受手术治疗的子宫内膜异位症患者中，复发是常见的事件。子宫内膜异位症术后2年平均复发率约为20%，5年高达50%（15.1%~56%）。Chen等检测了24例晚期子宫内膜异位症患者术前和术后1年血清CA125水平，15例经腹腔镜术证实为子宫内膜异位症复发的患者，治疗前CA125水平升高（>35 U/ml），治疗后CA125水平升高（>60 U/ml），9例在治疗前CA125水平升高且未复发的患者在治疗1年后CA125水平正常（<35 U/ml）。Han等设计了一项研究以调查复发子宫内膜异位症的危险因素和生物标记物，结果显示复发时血清CA125水平高于随访期无复发组最高值（55.6 vs. 21.3 U/mL，P=0.014）。这表明随访期间最后一次或最高水平的血清CA125是术后复发的一个警示危险因素。Cho等测定了99例绝经前子宫内膜异位症患者手术前后血清CA125水平，这些患者接受了腹腔镜子宫内膜异位症手术并接受口服避孕药（OC）或左炔诺孕酮宫内缓释系统（LNG-IUS）治疗。多元回归分析显示只有术后血清CA125水平（LNG-IUS：术前相比术后：117.0±269.9 vs. 30.9±42 IU/ml；OC：术前相比术后：124.1±323.4 vs. 27.3±41 IU/ml）与子宫内膜异位症复发显著相关（危险比1.012，P=0.010）。
Busacca等使用升高的CA125、单独或结合疼痛复发、临床诊断或超声检查确定的复发作为复发的标准。复发的标准之一是首次手术前CA125升高而术后CA125阴性的妇女，无论有无临床症状或仪器结果证据，其CA125值均为正常值的两倍。根据此标准，卵巢、盆腔、深部、卵巢及盆腔子宫内膜异位症患者4年复发率分别为24.6%、17.8%、30.6%、23.7%（P<0.05）。Küçükbaş等发现术前痛经、存在非周期性盆腔疼痛（慢性盆腔疼痛）、囊肿大小、术前CA-125水平和广泛粘连与腹腔镜手术后复发有关，累积复发率为0.94（1~0.036）。未复发组与复发组术前CA125水平分别为58.18±63.12 IU/ml、114.48±74.13 IU/ml，差异有统计学意义。Jiang等应用Meta分析发现，子宫内膜异位症复发与手术年龄、CA125水平、囊肿大小、痛经、子宫内膜异位症相关手术史、术前用药及rASRM评分密切相关。
认识到卵巢、盆腔，特别是深部子宫内膜异位症患者的复发率可能不同是非常重要的。此外，保守手术和/或不完全切除病灶被认为与提高生育力和可能增加复发率有关。我们必须记住，密切监测这些患者治疗后的CA125水平是非常重要的。
5.2 CA125与疗效
许多研究也表明血清CA125水平可作为子宫内膜异位症保守治疗及手术疗效的预测因素。
Nagamani等测量了18位经腹腔镜诊断为2至4期子宫内膜异位症的患者和8名正常月经周期的对照组妇女的血清CA125水平，所有子宫内膜异位症患者均接受达那唑或布舍瑞林治疗，在治疗大约一年后症状复发的患者中，有4位患者的CA125水平接近治疗前的水平，并通过腹腔镜检查证实了子宫内膜异位症的复发，这提示CA125水平有助于监测治疗过程中的疗效。Han等应用95%无水乙醇的导管定向硬化治疗（CDS)卵巢子宫内膜异位症，在平均12.7个月的随访期间，所有参与者的血清CA125水平下降（CDS前和CDS后：65.4±49.49 vs. 20.9±13.U/mL，P=0.001），疼痛评分下降。Koo等发现CDS和手术治疗均能有效缓解症状性卵巢子宫内膜异位症患者的症状，同时CDS和手术组的CA125均降低（CA125：CDS前与CDS后：46.2 vs. 21.5 U/mL，P=0.001；术前与术后28.7 vs. 8.8 U/mL，P<0.001）。
Lee等开展了一项评估Dienogest（DNG）对复发性子宫内膜异位症患者疗效的研究，基于121名临床诊断为复发性子宫内膜异位症的妇女的多中心数据，这些妇女接受DNG（每天2 mg）治疗超过24周。自随访至给药24周持续至72周，CA125水平由基线的平均值80.04 U/mL显著下降至33.11 U/mL。Margatho等进行了一项随访2年的随机试验研究应用依托孕烯（ENG）植入剂和左炔诺孕酮（LNG）释放宫内系统子宫内膜异位症患者相关疼痛与血清ENG、LNG、CA125和CD23水平相关性，使用ENG植入剂（阻止排卵）装置24个月后，使用者血清CA-125水平降低，子宫内膜异位症相关疼痛、痛经和慢性盆腔疼痛显著降低。
总之，在子宫内膜异位症治疗后，血清CA125可以作为治疗反应的一个依据。
CA125与子宫内膜异位症恶变
尽管子宫内膜异位症恶变的风险很低，但长期患有子宫内膜异位症的女性患卵巢癌的相对风险高于普通人群4.2倍。卵巢上皮癌（EOC）亚型，特别是卵巢透明细胞癌（OCCC）和子宫内膜样癌（EnOC）与子宫内膜异位症有直接相关性。子宫内膜异位症和这些EOC亚型之间的关联性已经在分子水平上通过癌症相关基因中常见突变得到证实。CA125和其他血清生物标记物可用于识别高危恶变患者。
Kadan等观察到恶性肿瘤患者血清CA125值有升高趋势，但差异无统计学意义（204.9.5 vs. 66.9，P=0.1）。Logistic回归分析显示，血清CA125预测子宫内膜异位症恶变的比值比为1.16。即使CA125最佳临界值（43 U/ml）敏感度（61.3%）和特异度（58.05%）也较低。患者年龄<49岁、血清CA125<43 U/ml、囊性变无实质成分、径线<11 cm是恶性转化的低危因素。虽然血清CA125水平不是恶变的重要预测因子，但作者建议，当无症状的疑似子宫内膜异位症卵巢肿块患者在随访期间血清CA125升高时，应强烈考虑手术干预。尽管基于回顾数据和相对较少的病例，这些发现不仅揭示了子宫内膜异位症恶变的可能性，而且表明了CA125在早期发现恶性肿瘤方面的潜在价值。
Check报道1例46岁患有23mm大小伴有典型良性异位内膜色素沉着的卵巢囊肿女性，血清CA125水平在5个月内从231 IU/mL上升至1385 IU/mL，5年后卵巢活检示透明细胞癌。因此，作者建议，在开发出更好的标志物之前，血清CA125高水平和/或快速上升应使人们高度怀疑子宫内膜异位症妇女最终会发展为卵巢癌。Dahiya等还发现，CA125水平较高是共存恶性肿瘤的预测因素。此外，HE4和CA125联合检测可显著提高卵巢子宫内膜异位症恶性变的筛查效率。
CA125作为疾病检测和治疗的分子靶点
将诊断成像与治疗相结合的治疗诊断学已被证明可以提高几种难以治疗的晚期癌症患者的存活率。在这种背景下，CA125作为治疗诊断制剂，结合了诊断和治疗能力，正在被探索以更好地发现、诊断和治疗卵巢癌。Sharma等报道CA125抗体与造影剂结合是评估卵巢癌进展和复发的一种更灵敏的检测工具。他们合成了一种89Zr标记的B43.13抗体的变体-89Zr-DFO-mAb-B43.13-通过正电子发射断层扫描(PET)追以高亲和力（Kd=1.2 NM）靶向CA125作为肿瘤细胞CA125表达的非侵入性可视化追踪高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）的淋巴转移。生物分布研究表明，89Zr-DFO-mAb-B43.13在OVCAR3肿瘤内明显蓄积，注射72小时达22.3±6.3%剂量/g（%ID/g）。同时，在表现为卵巢癌细胞大量转移的异种移植小鼠的同侧淋巴结中，观察到大于50% ID/g的活性浓度。
此外，利用单克隆抗体CA125及其配体已被开发为潜在的免疫治疗剂进行免疫治疗干预。Oregovomab（MAb B43.13）是一种半衰期为44小时、高亲和力的小鼠单克隆抗体，可在循环和肿瘤部位与CA125结合，诱导针对肿瘤的治疗性免疫反应。Oregovomab与其他化疗药物同时使用显示出对卵巢癌患者的益处。Brewer等研究表明卡铂-紫杉醇联合Oregovomab（CPO）免疫治疗的疗效出人意料地高于单用卡铂-紫杉醇化疗（CP），中位无进展生存期（PFS）分别为41.8个月和12.2个月（10.4~18.6个月）。Oregovomab治疗并未导致CP的毒性反应谱发生任何变化。
应用Oregovomab的化疗免疫治疗机制可能是：Oregovomab与CA125结合诱发抗原交叉呈递，导致自体外周血单核细胞来源的树突状细胞诱导CD4和CD8T细胞免疫。而包括卡铂和紫杉醇在内的化疗药物通过诱导免疫原性肿瘤细胞死亡和相关肿瘤抗原的局部释放，改变T调节细胞特性，影响肿瘤微环境中细胞因子的平衡，从而改变免疫微环境，激活的抗肿瘤免疫最终改善了应用Oregovomab联合经典癌症治疗方法所达到的结果。
虽然Oregovomab还没有应用于子宫内膜异位症，但卵巢癌中令人鼓舞的结果为子宫内膜异位症的管理指明了一种新的诊断和治疗策略。
结论
CA125作为子宫内膜异位症研究中应用最广泛的血清学标志物，在子宫内膜异位症的诊断、区分病情严重程度、监测治疗效果、反应恶变等方面具有一定的实用价值。基于生物标记物CA125在子宫内膜异位症风险分层系统的开发可能有助于临床医生决定哪些患者需要药物治疗或手术治疗。但由于血清CA125水平受月经生理变化和妇科肿瘤的影响，35 U/ml不能作为诊断子宫内膜异位症的绝对临界值。虽然CA125不是一个可靠的诊断生物标志物，但人们一致认为CA125在评估病情方面发挥着关键作用。几种提高CA125可靠性的策略已被提出，包括与HE4等其他生物标志物建立更有效的联合诊断模型，需要进一步的研究来确定其诊断界值，以提高CA125的特异性和敏感性。此外，CA125作为一种生物标志物和预测因子，在CA125靶向非侵入性可视化和治疗中的作用受到了广泛的关注。因此，仍有必要进行持续和系统的研究，以充分阐明CA125参与分子网络调节的功能靶点，使子宫内膜异位症患者获得益处，这些研究将成为今后研究的热点。
本文内容来自Elsevier合作期刊Gynecology and Obstetrics Clinical Medicine(GOCM)第二卷第四期发表的“Research progress of CA125 in endometriosis: Teaching an old dog new tricks.”
DOI：10.1016/j.gocm.2022.10.006
引用格式：Chen YH, Pan MX,Zuo Y,et al. Research progress of CA125 in endometriosis: Teaching an old dog new tricks. Gynecol Obstet Clin Med.2022;2(4).in press.
原文摘要：
