Q14：PCOS女性服用二甲双胍后月经仍不规律，下一步该怎么办？ 


临床观察显示，对二甲双胍治疗有效的大部分女性会在服用4个月内恢复规律月经。对二甲双胍无反应的女性可能需要用氯米芬、来曲唑或肌内注射促排卵药物（促性腺激素类药物）行促排卵治疗。


20世纪60年代末，氯米芬已经被美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration,FDA)批准用于不排卵的治疗。氯米芬作为一种雌激素拮抗药，已成功治疗数百万例女性患者，且不良反应小。氯米芬与大脑中雌激素受体结合，抑制了体内血液循环中的雌激素与相应受体结合，以致大脑误认为体内雌激素水平不够，指挥垂体持续分泌FSH，促进卵泡发育成熟及排卵。氯米芬应使用能诱导卵泡发育及排卵的最小剂量。但随着剂量的增加，氯米芬的抗雌激素作用会改变子宫颈黏液，使子宫内膜变薄，反而降低妊娠率。常规用法；氯米芬50 mg/d，月经周期的第3～5天开始，连用5天，月经周期的第10~12天B超下监测卵泡发育，大多数患者将在月经周期的第15~17天排卵。如果到月经周期的第17天仍没有优势卵泡发育，那么下一个周期应增加氯米芬剂量至100 mg/d。氯米芬很少用到150 mg/d，因为绝大多数对氯米芬敏感的患者服用50~100 mg/d即可成功排卵。很少排卵或无排卵的患者应服用黄体酮类药物7~10天催经。通常将催经后的月经第1天视为正常月经的第1天（尽管这是诱导的月经并不是自然月经），氯米芬用法如上所述。氯米芬使用方便，排卵率高达约70%,但由于其代谢较慢，且有15%~20%的PCOS患者产生氯米芬抵抗（促排卵无效），30%~35%可出现卵泡不破裂综合征（有卵泡排不出），还可能引起子宫内膜变薄及子宫颈黏液异常，妊娠率较低（约22%)，近年来逐渐被来曲唑取代。


来曲唑是一种第三代芳香化酶抑制药，截至目前其说明书用法仍是用于治疗乳腺癌。2001年，Mohamed等首次用来曲唑促排卵，并在临床上取得了较好的疗效。来曲唑能够抑制雌激素合成，造成血循环中的低雌激素状态，反馈性地使垂体分泌更多的FSH，从而促进卵泡生长发育。近年来大量研究表明，来曲唑相较于氯米芬能更快速代谢，对子宫内膜及子宫颈黏液的影响相对较小。2015年，New England Journal of Medicine的一项临床随机对照研究显示，针对PCOS患者，来曲唑具有更好的促排卵率及活产率，是PCOS患者促排卵治疗较为理想的选择方案之一。对氯米芬治疗无效的PCOS患者占治疗总人数的15%~20%，这些患者采用来曲唑治疗可获得较好的疗效，尤其是伴有代谢紊乱的肥胖女性和胰岛素抵抗女性。常规用法：来曲唑2.5~5.0 mg/d,月经周期第3~5天开始，连续5天。监测排卵同氯米芬。


对氯米芬、来曲唑无反应的PCOS女性可以用注射剂型的促性腺激素。这些激素可以通过重组DNA技术或从绝经后妇女的尿液中提纯获得。约90%的患者可以通过低剂量刺激方案获得单卵泡发育。当剂量过大时，容易多卵泡发育，将增加多胎妊娠及卵巢过度刺激的风险。通常规定，当直径≥14mm的卵泡超过3个，需取消周期。若不取消周期，可以行卵泡抽吸术，减少卵泡至2个或3个，再适时性交。由于国内政策及助孕前检查等因素，单纯促排卵治疗出现多卵泡发育暂不能直接转行IVF治疗。几乎所有发生高序列多胎妊娠（如三胎及以上）的PCOS患者均是由于注射促性腺激素后多卵泡发育所致。临床上，为缩短患者获得妊娠的时间及预防单种促排卵药物无效，生殖医师常会将氯米芬或来曲唑联合促性腺激素行促排卵治疗。鉴于促性腺激素剂量的把握和调整不容易掌握，为了防止多卵泡发育，建议在生殖医师的指导下使用。