女孩痛经是平常事，忍忍就过去了？结婚、生完孩子就好了？相信大家都听到过这样的说法。然而，事实到底如何呢？
本期，济宁市第一人民医院徐帅医生带来的案例，可能会颠覆大家对花季少女痛经的“刻板”印象。16岁女孩盆腔大囊肿，两次手术，第二次手术后GnRH-a治疗。下面一起来看看她的诊疗经过吧。
基本信息：16岁女孩，2018-10-28初次来诊。
现病史：4天前活动后出现腹痛，呈间断性刺痛，可忍受，无发热，无异常阴道出血等不适；1天前腹痛症状加重，伴恶心，遂来院就诊。月经史：13岁初潮，7天/30天，痛经，可忍受，末次月经2018-10-03。家族史：父母均体健，独生女，否认家族肿瘤等相关病史。
体格检查：腹韧，右下腹压痛，反跳痛。
专科检查：外阴发育正常；肛门指诊：直肠黏膜光滑，盆腔右侧可触及囊实性肿物，活动度差，触痛。超声检查：子宫大小约3.5 cm*4.1 cm*3.7 cm，内膜厚约1.4 cm；右侧附件区见大小约7.2 cm*6.3 cm*5.2 cm囊实性回声，周边可见血流信号；左侧附件区见大小约1.5 cm*1.0 cm囊性回声，边界清，透声可；子宫后方可见厚约1.7 cm液性暗区。
肿瘤标志物：HE4：39.4 pmol/l；CA125：41.35 U/ml（↑）；CA199：46.75 U/ml（↑）。手术方式：腹腔镜下右侧卵巢囊肿剔除术+子宫内膜异位病灶电灼术。术中情况：腹腔内暗红色积血，量约300 ml；右侧卵巢见大小约7 cm*6 cm*5 cm囊肿，表面可见破口，边缘可见活动性出血，囊肿为双房，囊壁光滑，囊内为淡黄色液体，囊肿与阔韧带后叶、骶韧带、子宫后壁及周围肠管致密粘连，封闭子宫直肠窝；左侧骶韧带周围可见褐色点状异位病灶。- 深部浸润型子宫内膜异位症（DIE）（直肠子宫陷凹、左侧骶韧带）
复查超声（2022-06-22）：子宫大小约4.2 cm*4.3 cm*3.0 cm，形态未见异常，内膜厚约0.7 cm；右侧附件区见大小约6.5 cm*5.5 cm*5.1 cm囊性回声，边界清，透声差，内见细密点状回声充填，后方回声增强；左侧卵巢未见明显异常。肿瘤标志物：HE4：37.8 pmol/l；CA125：40.9 U/ml（↑）；CA199：18.6 U/ml。复发治疗：给予GnRH-a戈舍瑞林3.6 mg皮下注射（2022-06-22~2022-10-15，共5次）；之后口服地诺孕素，但因异常子宫出血服用2个月后停药。
复查超声（2022-10-04）：子宫大小约3.8 cm*3.7 cm*2.2 cm，内膜厚约0.4 cm；右侧附件区见大小约6.1 cm*4.8 cm*5.5 cm低回声，边界清，形态规整，回声不均；左侧附件区未见明显异常。复查超声（2022-12-19）：子宫大小约4.5 cm*3.7 cm*3.2 cm，内膜厚约0.6 cm；右侧附件区见大小约7.2 cm*6.2 cm*6.0 cm混合性回声，边界清，形态规整，内回声欠均，后方回声增强，囊性回声内透声差，充满细密点状回声。复查超声（2023-01-02）：子宫大小约4.74 cm*3.2 cm*3.1 cm，子宫内膜厚约0.4 cm；右侧附件区见大小约8.1 cm*6.6 cm*5.3 cm囊性回声，边界清，形态不规整，囊壁较厚，内透声差，其内可见斑片状强回声及细密点状回声。
磁共振成像：肿物大小约5.9 cm*4.3 cm*5.6 cm（2022-07-20）；肿物大小约8.1 cm*6.6 cm*5.3 cm（2023-01-25）。
主诉：发现卵巢肿物半年，2023-01-26第二次入院。超声检查：子宫大小约3.5 cm*4.1 cm*3.7 cm，内膜厚约1.4 cm；右侧附件区见大小约7.2 cm*6.3 cm*5.2 cm囊实性回声，周边可见血流信号；左侧附件区见大小约1.5 cm*1.0 cm囊性回声，边界清，透声可；子宫后方可见厚约1.7 cm液性暗区。肿瘤标志物：HE4：39.4 pmol/l；CA125：41.35 U/ml（↑）；CA199：46.75 U/ml（↑）。术中情况：子宫正常大小，部分肠管及大网膜粘连于宫底及后壁；右侧卵巢囊肿直径约7.0 cm，包膜完整，与子宫后壁及同侧阔韧带后叶粘连，封闭子宫直肠窝。剔除囊肿过程中囊肿破裂，可见咖啡色粘稠血性液体流出，囊肿单房，内壁光滑。
术后病理检查：（右卵巢肿块）灰褐色壁样组织一堆，总大小5 cm*4 cm*2 cm，壁厚约0.2~0.4 cm；病理诊断卵巢子宫内膜异位囊肿。术后治疗：术后给予GnRH-a戈舍瑞林3.6 mg皮下注射（2023-01-30~2023-06-27，共6次），进一步清除病灶，改善盆腔环境，预防复发。复查超声（2023-03-29）：子宫大小约3.8 cm*4.2 cm*2.7 cm，内膜厚约0.3 cm；双侧附件区未探及明显异常。复查超声（2023-09-20）：子宫大小约4.4 cm*4.1 cm*3.1 cm，子宫内膜厚约0.6 cm；双侧附件未探及明显异常。
这是一例典型的青春期复发性子宫内膜异位症病例。关于该病例的诊疗过程和结局，徐帅医生有以下几点体会和思考。该例16岁患者的特点是之前有痛经症状，但因疼痛可耐受，未予重视，后因下腹痛4天并加重而入院，行腹腔镜检查发现较大的卵巢子宫内膜异位囊肿破裂，同时合并直肠子宫陷凹及骶韧带病灶，由此确诊内异症。遗憾的是，在临床中常常可以看到，很多女孩家长对痛经存在许多误解，认为痛经是正常现象，很少及时去医院诊疗。殊不知，由于没有得到及时的诊断及治疗，致使疾病不断进展，卵巢内异症囊肿也变得越来越大，而且可能侵犯肠道、腹膜、宫骶韧带、直肠子宫陷凹和阴道直肠隔等部位，导致DIE。内异症诊断延迟是全球性难题，青少年内异症诊断延迟率高。《子宫内膜异位症诊治指南（第三版）》指出，具有痛经等一种或多种症状，即可临床诊断内异症。对于有痛经和（或）不规则腹痛、内异症家族史等高危因素者，应尽早行超声等相关检查。临床诊断内异症即可开始经验性药物治疗。内异症的治疗药物主要分为非甾体类抗炎药（NSAID）、孕激素类、复方口服避孕药（COC）、促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）及中药五大类[1]。青少年内异症的主要问题是疼痛和卵巢囊肿，长期管理的目标主要是控制疼痛、保护生育、延缓进展、预防复发。疼痛的控制以药物治疗为主，药物选择应考虑青少年的发育特点，首选不影响骨骼发育和骨钙丢失的药物[2]。复方口服避孕药（COC）是青少年内异症患者的一线治疗药物。孕激素类和GnRH-a治疗成年内异症有效，但长期使用需要警惕骨质丢失，因此，骨密度未到峰值的青少年内异症患者应慎用。对于年龄≤16岁的青少年内异症患者，选用连续或周期性COC作为药物治疗的一线方案，>16岁的患者可考虑使用GnRH-a[1]。该例青春期患者因卵巢囊肿破裂而行腹腔镜下右侧卵巢囊肿剔除术+子宫内膜异位病灶电灼术，术后给予孕三烯酮治疗。孕三烯酮是一种人工合成的中等强度孕激素，具有较强的抗孕激素和抗雌激素活性，亦有很弱的雌激素和雄激素活性，有一定的雄激素样副反应。它治疗内异症疼痛有效，也可作为GnRH-a治疗后的降阶梯序贯治疗方案，每次2.5 mg，每周2次，连服半年[2]。孕三烯酮不宜长期服用，一般疗程6个月。该例患者在首次手术后3年多复查，发现右侧卵巢囊肿直径再次超过5 cm，内见细密点状回声，提示内异症复发。她在复发后选择GnRH-a戈舍瑞林注射5次，序贯地诺孕素维持治疗。然而，她在服用地诺孕素2个月后因异常子宫出血而停药，不能持续维持治疗。之后复查发现其右侧卵巢囊肿有所增大，因囊肿较大，单纯药物治疗效果不理想，不得已患者再次接受手术治疗，行腹腔镜下右侧卵巢囊肿剔除术，术后再次给予戈舍瑞林治疗6次，进一步清除病灶，改善盆腔环境，预防复发。之后患者定期随访，双侧卵巢未见明显异常。
内异症属于雌激素依赖性疾病，容易复发。研究显示，内异症2年平均复发率为20%，5年平均复发率高达50%。患病年龄轻、既往内异症药物或手术治疗史、分期重、痛经严重、初次手术彻底性不足、DIE、术后未予药物巩固治疗、合并子宫腺肌病等均可能是复发的高危因素。内异症复发后的治疗原则基本遵循初始治疗，但应个体化，结合患者的生育要求制定相应的治疗策略。GnRH-a是目前内异症治疗药物中能彻底降低血雌激素水平的药物，因此，GnRH-a可以在内异症长期管理的序贯治疗中联合其他药物，发挥其迅速减轻症状、减灭病灶的作用。对粘连较重、子宫较大（如合并子宫腺肌病或子宫肌瘤）或合并DIE估计手术困难者，术前可短暂应用3个月GnRH-a，减轻盆腔充血并缩小病灶，从而在一定程度上降低手术难度，提高手术的安全性。术后使用GnRH-a序贯COC、孕激素或LNG-IUS，可作为育龄期内异症患者预防复发的长期管理方案[2]。内异症无法治愈，一旦确诊，绝大多数要伴随患者大半个生命周期，应视为“慢性病”，最大化发挥药物的治疗作用是实现内异症长期管理，乃至终生管理的关键。《子宫内膜异位症诊治指南（第三版）》明确提出，内异症是一种慢性疾病，为控制疾病进展、降低复发风险，需要对患者进行长期管理及随访[1]。预防是减少内异症复发的最好方法。要减少内异症复发，重在初始治疗。由于内异症复发率高，对于手术后暂无生育需求的青春期和育龄期患者，建议采取长期药物治疗直至有生育需求，尽可能降低疾病复发的风险。对于复发的内异症患者，首选药物治疗，在药物治疗无效时可考虑手术治疗。建议根据患者病情采用GnRH-a治疗3~6个月后序贯其他药物，预防复发，保护生育力[4]。GnRH-a是目前内异症治疗药物中能彻底降低雌激素水平的药物，且同时能作用在病灶本身，减少新生血管，抑制病灶细胞有丝分裂，能有效地降低内异症复发[5,6]。研究显示，内异症患者术后联合GnRH-a治疗6个月，3年累积复发率仅5.3%，大幅降低了复发风险[7]。
- 青少年内异症诊断延迟率高，建议根据症状、体征及超声检查结果，尽早临床诊断，开始经验性药物治疗。
- 青少年内异症的主要问题是疼痛和卵巢囊肿，药物选择应充分考虑青少年的发育特点，制定获益最大化、损伤最小化的长期治疗方案。
- 内异症作为一种慢性病，倡导一生只做一次手术，保证初次手术的恰当性和彻底性，重视手术后的长期规范化药物治疗，如GnRH-a序贯疗法，预防复发，保护生育力。
参考文献
1. 中国医师协会妇产科医师分会, 中华医学会妇产科学分会子宫内膜异位症协作组. 子宫内膜异位症诊治指南(第三版)[J]. 中华妇产科杂志, 2021, 56(12):13.
2. 彭超, 周应芳. 药物治疗在子宫内膜异位症长期管理中的应用和选择[J]. 中国实用妇科与产科杂志,2021, 37(3): 303-308.
3. 王刚, 陈捷, 邓凯贤, 等. 子宫内膜异位症腔镜诊治术后长期管理专家建议[J]. 中国计划生育和妇产科, 2022,(7): 3-6.
4. 黄薇, 冷金花, 裴天骄, 等. 子宫内膜异位症患者生育力保护的中国专家共识(2022版)[J]. 中华妇产科杂志. 2022,57(10): 733-739.
5. Khan, KN; Kitajima, M; Hiraki, K; Masuzaki, H, et al. Changes in tissue inflammation, angiogenesis and apoptosis in endometriosis, adenomyosis and uterine myoma after GnRH agonist therapy. Hum Reprod.2009, 25(3): 642-53.
6. Khan, KN; Kitajima, M; Hiraki, K; Masuzaki, H, et al. Cell proliferation effect of GnRH agonist on pathological lesions of women with endometriosis, adenomyosis and uterine myoma. Hum Reprod. 2010,25(11): 2878-90.
7. Jee BC., et al. Fertil Steril. 2009, Jan 91(1): 40-5.
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