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子宫内膜异位症（内异症）是影响育龄期女性的常见病和多发病，其中70%~90%的患者有疼痛症状。疼痛是内异症患者最明显的症状，也是患者就诊的最常见原因之一。近日，我国发布了子宫内膜异位症疼痛管理指南（2024年实践版），为我国内异症疼痛的诊治提供了切实可行的指导意见。下面就针对其中的药物治疗予以分析解读。
由于内异症疼痛的机制复杂，以及各年龄阶段患者的临床需求不同，使得内异症疼痛的治疗更加多样性。目前内异症疼痛的治疗方案主要包括药物和手术治疗，其中以药物治疗为首选，是否需要手术主要取决于药物是否有效、是否有其他手术指征，如卵巢内异症囊肿、不孕等[1,2]。
药物是治疗内异症相关疼痛的首选方案，常用药物包括非甾体抗炎药（NSAIDs）、复方口服避孕药（COC）、孕激素、促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）及中药。药物治疗应长期应用，药物治疗疼痛的效果取决于用药时间长短。临床用药既要考虑药物的作用效果，长期用药还要考虑药物的副反应、患者的依从性、药物的可及性以及性价比[1,2]。
二、GnRH-a用于内异症疼痛治疗的机制分析
GnRH-a作为内异症治疗的一类常用药物，在内异症疼痛治疗中具有重要地位，既可以用于临床诊断内异症患者的经验性治疗，也可以作为二线药物用于COC和孕激素治疗无效的内异症相关疼痛[3,4]。
促性腺激素释放激素（GnRH）是下丘脑分泌的10肽激素，对调控生殖具有重要意义。GnRH通过垂体门脉系统，以脉冲式释放的形式刺激垂体前叶细胞合成FSH和LH。GnRH-a是改变了GnRH第6位和第10位的氨基酸，其活性为天然GnRH的50~100倍。GnRH-a作用10~15天后，垂体中的GnRH受体被占满和耗尽，对GnRH-a不再敏感，即垂体GnRH受体脱敏，产生降调节作用，FSH和LH大幅下降，导致卵巢甾体激素生成减少，造成体内低雌激素状态，从而促进子宫内膜萎缩，治疗内异症[3]。
此外，GnRH-a也可以在外周与GnRH受体结合，抑制在位和异位子宫内膜细胞的活性，诱导细胞凋亡，抑制病灶的生长[1,2]。GnRH-a还可以减少盆腔炎性因子的释放，显著缓解炎症反应和血管形成[1,3]。由此可见，GnRH-a是通过多种机制和生物途径发挥作用，从而达到缓解内异症疼痛的目的[1,2,3]。
目前临床常用的注射GnRH-a包括戈舍瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林等，一般用药3~6个月，具体用药疗程需要根据患者的病情来确定，多主张用药3~6个月后序贯其他药物例，如COC、孕激素等[1]。
1、GnRH-a经验性治疗临床诊断内异症的疼痛
内异症早期诊断困难，普遍存在延迟诊断的情况。对于内异症的诊断，学界已从过去强调腹腔镜手术的“金标准”，转变为重视临床诊断。内异症早诊断早治疗，才能及早控制疾病进展，保护生育力，避免不良结局。中国子宫内膜异位症诊治指南（第三版）推荐基于临床诊断尽早开始经验性药物治疗[2]。
2、GnRH-a联合手术治疗内异症疼痛
在内异症的治疗中，手术是一种直接、有效的治疗方法，但手术往往不能完全清除所有病灶，术后存在较高的复发风险。腹腔镜手术后配合药物治疗，可以对术中难以彻底清除的病灶起到抑制作用，使残留病灶萎缩，巩固手术效果，提高疗效，降低复发率。GnRH-a是常用的术后用药，GnRH-a联合手术的治疗效果已得到大量研究数据的支持[5,6,7]。
例如，在一项腹腔镜手术联合GnRH-a治疗内异症的临床疗效分析中，入选60例患者，术后注射戈舍瑞林3次，以痛经、非经期下腹痛等症状体征评定临床疗效。结果显示，手术联合GnRH-a组的有效率明显高于单纯手术治疗组（90% vs. 66.67%），6~12个月内的症状复发率明显降低（3.33% vs. 30%，P=0.01）[5]。
在另一项纳入140例内异症患者的研究中，两组患者在腹腔镜手术后分别接受口服孕三烯酮或注射GnRH-a亮丙瑞林治疗12周，以痛经等症状、内异症病灶消失评估治疗效果。结果表明，GnRH-a组的总有效率显著高于孕三烯酮组（94.29% vs. 80.00%，P=0.012），随访1年后的复发率也更低（7.58% vs. 21.43%，P=0.025）[6]。
以上研究数据表明，腹腔镜手术联合术后GnRH-a治疗内异症，不仅可以有效控制疼痛，改善生活质量，而且还可以降低术后复发率。
3、GnRH-a序贯治疗长期管理内异症疼痛
GnRH-a在内异症患者的长期管理中还可以与其他药物序贯使用，不仅可以维持治疗效果，还能减轻后续药物治疗初期的副作用[2]。例如，不规则出血是孕激素应用初期的常见问题，GnRH-a预处理可以缓解内异症症状，并强效萎缩子宫内膜，减少孕激素治疗初期的不规则出血[2]。证据显示，GnRH-a预处理可以缓解内异症症状，并降低LNG-IUS的脱落率，延长续用。除了序贯LNG-IUS，GnRH-a还可以序贯其他孕激素、COC治疗[2]。
在一项探讨内异症术后GnRH-a联合地诺孕素序贯治疗的临床研究中，171例患者在术后随机接受地诺孕素治疗12个月、GnRH-a治疗6次，或GnRH-a注射3次序贯地诺孕素治疗9个月。结果显示，GnRH-a联合地诺孕素序贯治疗组有效率、疼痛改善程度与单药治疗组相当，但术后1年复发率更低，提高生活质量[8]。
在一项入选100例III~IV期内异症患者的随机对照临床研究中，对照组在术后注射GnRH-a亮丙瑞林6次，研究组在术后第6次注射GnRH-a时放置LNG-IUS。结果表明，研究组的临床总有效率高于对照组（94.00% vs. 72.00%，P=0.003），12个月复发率也更低（2.7% vs. 29.17%，P=0.003）[9]。
由此可见，GnRH-a序贯孕激素、COC的治疗策略，体现了内异症作为激素依赖性慢性疾病的理念，强调长期管理，最大化发挥药物治疗的作用，控制疼痛和病变，预防复发[2]。
四、GnRH-a联合反向添加治疗
由于长期使用GnRH-a治疗可导致严重的低雌激素状态及相关不良反应，如潮热、阴道干燥、性欲下降、失眠及抑郁等。因此，对于GnRH-a治疗期间不良反应严重者，建议联合反向添加治疗[2,10]。
子宫内膜异位症诊治指南（第三版）提出了多种反向添加方案[2]。①雌孕激素方案，雌孕激素连续联合用药，雌激素可以选择戊酸雌二醇0.5~1.0 mg/d，或每天释放25~50 μg的雌二醇贴片，或雌二醇凝胶1.25 g/d经皮涂抹，孕激素多采用地屈孕酮5 mg/d或醋酸甲羟孕酮2~4 mg/d，也可采用复方制剂雌二醇屈螺酮片，1片/天；②连续应用替勃龙，推荐1.25~2.5 mg/d。
应用反向添加治疗可以延长GnRH-a使用时间，治疗剂量应个体化，有条件者应监测雌激素水平。至于何时开始反向添加，目前尚无定论[2]。
综上所述，疼痛是内异症患者的主要症状，继发性痛经进行性加重是其典型症状。对于有痛经、慢性盆腔痛的女性，强调在作出内异症的临床诊断之后尽早开始经验性治疗，可选择NSAIDs、COC、孕激素及GnRH-a。对于主要表现为疼痛、无盆腔包块及不孕者，首选药物治疗。GnRH-a，特别是联合腹腔镜手术、序贯治疗或反向添加治疗，得到国内外指南的一致推荐。
审稿专家
卫兵 教授
安徽医科大学第二附属医院
中国医师协会微无创医学专业委员会委员
参考文献：
本材料由阿斯利康支持，仅供医疗卫生专业人士参考。专家个人经验分享，未经作者授权不得使用本材料。
审批编号：CN-135454
有效期至2024年12月19日
