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匡延平教授讲到，DOR是指卵巢内卵母细胞的数量减少和（或）质量下降，导致卵巢功能不足，引起生育力下降，同时伴有抗苗勒氏管激素（AMH）水平降低、窦卵泡数（AFC）减少、基础FSH水平升高。随着生育年龄的后延，DOR对生育的不良影响越发严重。


卵巢极低储备患者则指的是AMH降低伴月经周期紊乱，其内分泌特点可以总结如下。


（1）患者卵巢储备功能较差，临床表现不一。

AFC减少，AMH降低，FSH/LH升高；

卵泡提早发育，月经期可见较大卵泡，E2升高。


（2）患者促排卵过程与卵巢功能正常女性不同。

小卵泡出现LH峰，小卵泡排卵；

卵泡发育速度与年轻女性不同，雌激素与卵泡发育不匹配。


（3）患者促排卵过程高度依赖LH，LH太低易导致胚胎质量差。


从以上特点可以看出，卵巢极低储备患者常常存在高龄、AMH降低、FSH升高、月经周期紊乱、反复IVF失败等情况，促排卵反应难以预测，治疗困难。


匡延平教授以一例真实的卵巢极低储备患者为例，演示分析了其4个促排卵周期的用药策略及获卵效果。这是一例44岁的女性，月经周期18~60天，AMH降低至0.03 ng/ml，FSH高达50~80 mIU/ml，外院曾6次取卵，仅获得1枚胚胎。


第1个周期是自然周期，因患者的FSH及LH升高，雌激素升高缓慢，卵泡生长速度异常，无法排卵，后期取卵失败。


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第2个周期中采用口服避孕药（OC）+HMG方案，得到1枚卵子，获得1枚优质胚胎。本周期的用药亮点如下。


（1）使用OC，在用药10天后剂量从1片减量至半片，适度抑制FSH；

（2）添加氯米芬（CC），添加日LH降至9.2 mIU/ml，添加CC可提高内源性LH水平；

（3）整个促排卵过程中不过度抑制LH，没有用药将LH降至极低水平。


第3个周期应用HMG促排卵，得到4枚卵子，获得2枚优质胚胎。本周期用药的核心仍然是不过度抑制LH。


第4个周期根据患者的内分泌特点，采用OC+CC方案促排卵。患者先应用15天OC，再加用11天CC后扳机，获卵1枚，得到优质胚胎1枚。加用CC的目的是提高卵巢的敏感性、诱导卵泡发育。


1、对于这类患者，如何有效促排卵？


对这类高龄患者，建议先应用OC或雌孕激素适度降低FSH，然后使用CC。可以根据患者周期的内分泌特点，采用孕激素+雌激素的给药方案，依据用药期间监测到的FSH、LH和E2水平，方便地调整两种药物的给药时长和剂量，达到促排卵的效果。


举例说明，一例AMH低至0.24 ng/ml、FSH升高的36岁女性，采用雌孕激素+CC方案促排卵。具体方案如下。


（1）患者先应用5天地屈孕酮（20 mg/d）+炔雌醇（25 μg/d），适度抑制FSH；

（2）加用CC，将内源性LH水平提高至11 mIU/ml左右；

（3）继续口服地屈孕酮+炔雌醇，之后给予HMG促进卵泡成熟，采用GnRH-a和HCG扳机，最终获得了优质的卵子和胚胎。


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临床上越来越多的案例验证了雌孕激素+CC促排卵方案的有效性，有可能从这类困难患者中获取宝贵的卵子。至于CC促进卵泡发育的具体作用机制，还有待进一步探究。


2、对于这类患者，是否需要严格抑制控制性超促排卵（COH）中的LH水平？


研究提示，高龄患者的卵子中未成熟卵的比例增加，这类卵子的发育高度依赖LH，故不需要严格控制LH。其可能的机制是，高龄患者卵子中成熟促进因子（MPF）水平下降，可能需要更高水平的LH来维持一定的MPF。


3、如何判断这类患者的LH及取卵时间？


可以根据雌激素下降的比例及绝对值来判断。依据临床经验，夜针日LH上升、孕酮上升提示存在提早排卵的可能；通过检测夜针日及夜针次日雌激素变化的情况，可以预测取卵时间。例如，夜针日到夜针次日，雌激素上升或轻度下降，常规在夜针后36小时取卵；雌激素下降超过一半，则当日取卵。自然周期中MC11到MC12日的雌激素下降未超过一半，则在第2日取卵。


通过真实病例促排卵周期用药策略的分析，匡延平教授强调了极低卵巢储备高龄患者的促排助孕策略与卵巢功能正常患者的不同之处。这类患者每个周期的激素水平可能存在较大差异，助孕治疗应从患者本身特点出发，根据患者的具体情况，选择合适的促排卵方案。


对于基础FSH非常高的女性，需适度采用药物（如雌孕激素）干预。由于这类患者的卵泡发育高度依赖LH，故不可过度抑制LH水平。匡延平教授开创的高孕激素状态下促排卵方案（PPOS），可以口服地屈孕酮等孕激素，通过添加外源性孕激素达到抑制LH峰的目的，避免早发LH峰导致的自发排卵。PPOS属于“不严格控制LH”的促排卵方案，用于极低卵巢储备的高龄患者有一定的优势，性价比较高。


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