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1、延迟取卵在反复受精障碍患者中的作用
案例1：反复IVF/ICSI不受精
患者30岁，继发性不孕，0-0-2-0，既往自然流产2次；月经周期35~45天，AMH 4.26 ng/ml。
最初在外院夫精人工授精（AIH）2次，未孕。
之后在外院IVF-ET治疗，取卵3次，移植0次。
本院IVF-ET治疗，第3个周期取卵，移植2枚胚胎，宫内双胎妊娠。
这例患者的卵巢功能良好，但辅助生殖治疗过程极其漫长而痛苦。她在外院和本院经历了多种方案的促排卵和受精治疗，多次取卵，但反复IVF/ICSI受精障碍，辅助生殖均以失败告终。直到本院的第3个周期，同样采用HMG+MPA+CC方案，但团队对取卵流程作出了调整，并延长了扳机后取卵的时间。
扳机后给予患者75 mg双氯芬酸钠，并延迟取卵至扳机后45小时，情况有了转机。最终从患者获卵16枚，ICSI+AOA正常受精11枚，获冷冻优胚7枚，之后择机移植2枚D3胚胎，得到了圆满的宫内双胎妊娠结局。
案例2：反复IVF/ICSI不受精
患者30岁，继发性不孕，0-0-3-0，连续3次输卵管妊娠；月经周期28~32天，AMH 0.96~1.17 ng/ml。
外院IVF-ET治疗，取卵2次，移植0次。
本院IVF-ET治疗，第1个周期取卵，移植1枚胚胎，宫内单胎妊娠。
与案例1不同的是，案例2的卵巢功能下降，但同样面临着IVF/ICSI不受精、无胚胎可用的难题。患者转至本院治疗，第1个周期采用HMG+MPA+CC方案，服用75 mg双氯芬酸钠，在扳机后41小时取卵，共获卵7枚，IVF正常受精6枚，获冷冻优胚6枚，FET移植2枚D3胚胎，获得了满意的宫内单胎妊娠结果。
2、延迟取卵在改善患者异常受精中的作用
案例3：IVF/ICSI反复异常受精
患者32岁，继发性不孕，1-0-0-1，2014年与前夫顺产一子；月经周期30~90天，AMH 11.91 ng/ml。
外院IVF-ET治疗，取卵2次，卵子异常受精，要么无胚胎可用，要么移植后生化妊娠。
本院IVF-ET治疗，第3个周期取卵，移植2枚胚胎，宫内单胎妊娠。
这是一例PCOS表型的患者，既往多次促排卵，但因患者存在异常受精，故胚胎移植及妊娠结局并不理想。本次在HMG+MPA+CC促排卵、曲普瑞林+HCG扳机后应用双氯芬酸钠，延迟至扳机后43小时取卵，共计获卵22枚，ICSI正常受精17枚，获优胚10枚，移植2枚D3胚胎，获得了宫内单胎妊娠。
3、延迟取卵在反复胚胎质量差患者中的作用
案例4：反复胚胎质量差
患者35岁，原发性不孕，1-0-0-1，2021年本院助孕后顺产一子；月经周期30天，AMH 1.41 ng/ml。
外院IVF-ET治疗，取卵4次，移植1枚胚胎，未孕。
本院IVF-ET治疗，取卵5次，最近两次移植3枚胚胎，顺产一子，现宫内单胎妊娠。
该例患者曾在外院进行过4个周期的促排卵和ICSI，但因胚胎质量较差，无法移植。到本院就诊后，前三个周期在扳机后36小时取卵，仍无胚胎可用。第4个周期采用HMG+醋酸加尼瑞克方案促排卵，扳机后37小时取卵，获卵2枚，胚胎移植后足月分娩一子。第5个周期采用LE+HMG方案，在扳机后43小时取卵，共计获卵8枚，ICSI正常受精6枚，获优胚5枚，冷冻3枚，移植2枚D2胚胎，获得宫内单胎妊娠的良好结局。
案例5：反复取卵困难、胚胎质量差
患者32岁，原发性不孕，0-0-0-0；月经周期29~70天，AMH 4.13 ng/ml。
外院IVF-ET治疗，取卵4次，移植2枚胚胎，未孕。
本院IVF-ET治疗，第1个周期，移植2枚胚胎，未孕。
这例PCOS表型的患者面临着反复取卵困难、胚胎质量差的问题。特别是，患者在外院的后两个周期采用微刺激方案，均未获卵。在本院治疗的第1个周期，对其采用LE+HMG+醋酸加尼瑞克方案，延长取卵时间，在扳机后46小时30分取卵，最终获卵14枚，ICSI正常受精8枚，获优胚5枚，第一次移植后未孕，后期将择机再尝试移植。
对于延迟取卵这种方法，很多医生可能会有疑问：“延迟取卵后卵子是否老化？退化卵是否增加？”为了回答这一问题，匡延平教授团队开展了一项临床研究，比较了延迟取卵与常规取卵在普通案例中的助孕结果。
受试者的入组标准是既往无取卵病史，本次第1周期取卵，获卵数≥10枚，获卵率≥90%。延迟取卵组使用非甾体类抗炎药（NSAIDs）双氯芬酸钠75 mg，在扳机后≥40小时取卵；对照组未使用NSAIDs，常规时间取卵（扳机后<38小时），在相近取卵时间内随机选取与NSAIDs组一致的病例数。两组患者的基线特征基本无差异，包括女性年龄、不孕年限、不孕原因等指标。
结果显示，延迟取卵显著提高获卵数；若将纳入标准“获卵率≥90%”剔除，延迟取卵组获卵数与对照组的差异将更大。延迟取卵不影响成熟卵率，不提高生卵率及异常卵率，不影响成熟卵正常受精率，亦不增加成熟卵异常受精率。此外，延迟取卵不影响优质胚胎形成率，反而增加优质胚胎总数。
至于辅助生殖结局，延迟取卵组的移植周期胚胎种植率（41.5% vs. 35.4%）、移植周期临床妊娠率均较高（51.85% vs. 44.9%），两组的胎停数、异位妊娠无明显差异。
众所周知，排卵是由LH激增引发的复杂连续性生理过程，包括排卵前卵泡生长、缝隙连接断裂、卵母细胞恢复减数分裂、卵-冠-丘（COC）扩张和脱落、卵泡破裂并排卵、黄素化和黄体形成等等。在LH峰出现后启动的排卵过程中，颗粒细胞合成的前列腺素E2（PGE2）作为排卵前卵泡中关键的调节分子，通过PGE2相关信号通路，在促进卵泡成熟、构建COCs、促进卵母细胞发育及排卵过程中发挥关键作用。
鉴于前列腺素在排卵机制中的重要作用，之前有少量研究探索了NSAIDs在延迟排卵中的作用。例如，一项有关COX-2抑制剂塞来昔布的随机双盲试验，干预组给予塞来昔布25 mg（qd *9天），结果发现LH达峰后卵泡破裂延迟达48小时以上。
在一项分析NSAIDs在自然周期预防排卵的研究中，84例患者采用改良自然周期后期加拮抗剂+促性腺激素方案，HCG扳机后给予吲哚美辛50 mg（Q8h），扳机后34小时取卵。结果发现，使用吲哚美辛后显著降低了提前排卵率（6% vs. 16%），明显提高了获卵率（76% vs. 64%），同时不影响临床妊娠结局。
NSAIDs还可以在LH出峰后预防排卵。在一项自然周期IVF研究中，在扳机后取卵前8小时、14小时各使用一次双氯芬酸钠25 mg纳肛，发现干预组排卵率显著降低，获卵率为74.5%，临床妊娠、活产率无明显变化。
NSAIDs还可以提高POI患者COH的获卵率。一项研究入选卵巢储备功能低下患者（对照组100例，吲哚美辛组114例），采用拮抗剂促排卵，干预组在扳机后12小时使用吲哚美辛100 mg纳肛（Q12h*2次），扳机后34~36小时取卵。结果表明，使用NSAIDs后周期取消率显著降低，获卵数明显提高，妊娠结局无明显变化。
NSAIDs在自然周期中可以延迟排卵。入选自然周期IVF患者（对照组25例，布洛芬组26例），扳机日开始口服布洛芬共5次（400 mg q8h）。布洛芬组扳机后42小时延迟排卵的比例远远高于对照组（84.6% vs. 20%），延迟取卵对卵子成熟度、受精及卵裂无明显影响。
对于NSAIDs在辅助生殖中的应用，匡延平教授认为，既往NSAIDs相关研究主要关注于自然周期IVF中NSAIDs预防排卵的作用、IVF促排卵中LH出峰以后预防提早排卵的作用，以及POI患者COH后使用NSAIDs预防排卵的价值，之后的研究则提示，使用NSAIDs虽可降低排卵率，但获卵率尚不令人满意（74.5%~76%）。问题的关键是使用NSAIDs后决定取卵的时间应个体化。
其团队的研究首次将NSAIDs应用于常规COH患者中，并通过延迟取卵的方法，显著提高了获卵率、获卵数以及优质胚胎数。推测其中的机制，可能是扳机后20小时使用NSAIDs，主要作用于排卵过程后期，延迟卵泡破裂或卵子脱落，而不影响卵子形成过程中的减数分裂及卵子成熟。
匡延平教授强调，在常规操作时间内能够成功取卵的情况下，不推荐延迟取卵，也不应轻易对患者下“空卵泡综合征”的诊断。延迟取卵的方法不建议轻易使用，只有在遇到卵巢功能极度低下等疑难病例时才可以考虑。对于反复受精异常、胚胎质量差的患者，延迟取卵可能改善其受精率及胚胎质量。研究表明，延迟取卵可显著提高获卵率、获卵数及优质胚胎数，同时不影响卵子成熟度、正常受精率及胚胎着床率。延迟取卵改善卵子受精、胚胎形成的作用机制尚不明确，可能与胞浆更好的成熟相关。
匡延平教授认为，延迟取卵作为解决辅助生殖疑难病例的治疗手段之一，可以预防早排卵，减少对内源性LH分泌的控制，使得促排卵方案更加简单灵活，可以提高取卵困难患者的获卵率，提高治疗效率。可以说延迟取卵改变了辅助生殖底层技术，其价值不亚于PPOS促排方案，很有可能改变IVF的未来。
【专家简介】
匡延平 教授
主任医师，医学博士，博士生导师
上海交通大学医学院附属第九人民医院辅助生殖科创始人
十三五科技部重点专项首席科学家
黄体期促排卵、孕激素控制排卵、二次刺激技术的主要贡献者
在生殖内分泌、生殖遗传等领域有多个原创性贡献
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