高级别浆液性卵巢癌（HGSC）作为一种复杂且致命的疾病，其早期阶段往往缺乏显著症状，绝大多数患者在确诊时已是晚期阶段。尽管一线化疗与手术对大多数HGSC患者初治时展现出疗效，能够带来疾病的缓解，但超过80%的患者在治疗后1至2年内会面临疾病复发[1]。目前，大约20%的HGSC患者能够成为长期幸存者，然而，目前临床尚且缺乏数据来精准预测哪些患者属于短期或长期幸存者群体[2]。因此，寻找更加精准的生存预测方法成为了提升HGSC患者临床管理水平的迫切需求。2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会公布的一项研究，采用人工智能多组学机器学习（ML）模型来预测生存结果，旨在实现治疗决策的精准优化、强化病情监测的及时性与有效性，整体提升治疗效果，延长患者生存期（摘要号：5555）[3]。本文特将研究重点梳理如下，以飨读者。


试验方法


该研究通过对匹兹堡大学中心自2010年至2016年间累积的临床数据以及相应的肿瘤样本进行分析。整合患者数据、全外显子组测序（WES）、全转录组测序（WTS）结果、药物反应谱以及数字病理谱等多维度信息，作为构建多组学ML模型训练的全面输入特征集合。采用无假设训练的ML模型，针对患者的2年和5年生存阈值进行分类预测。为评估该模型的性能，采用受试者工作特征曲线下面积（AUROC）作为衡量标准，其中AUROC评分≥0.5被视为具有较高的预测潜力。为了验证各ML模型的预测效果，研究者进行了全面的评估，并将表现最优的模型与统计学上达到显著性阈值（a=0.01）的模型进行了比较。


试验结果


研究成功构建了160个针对高级别浆液性卵巢癌（HGSC）的预测模型，利用ML技术。这些模型在评估患者短期（2年）及长期（5年）生存状况时，均展现出了卓越的预测精度。研究确认了7个模型在预测患者2年总生存期（OS）时，其AUROC值达到了0.7；13个模型在预测患者5年OS时，其AUROC值达到了0.7。另外，研究者将多组学特征集与临床特征相结合，显著增强了模型在预测高级别浆液性卵巢癌（HGSC）患者短期及长期OS阈值下的能力。与仅使用临床特征信息相比，这种多组学数据的整合实现了更精准的预测，大幅提升了模型的性能表现。表现最为突出的多组学模型，其预测效果超越了任何单一特征集，充分展示了多组学数据在提升生存预测准确性方面的巨大潜力。在对比2年和5年OS阈值模型所确定的重要特征时，发现分子特征（首先是WTS，其次是WES特征集）是2年OS队列的主要驱动力，而数字病理成像特征是5年OS队列中表现最好的模型的驱动因素。


试验结论


临床数据在预测患者预后方面存在局限性，难以达到高度准确性。本研究通过引入多组学ML模型，已实现对短期及长期生存者生存情况的精准预测。而且短期与长期队列中表现最优的模型，背后的关键驱动因素各不相同，这一发现不仅揭示了预后预测的复杂性，也为科研人员指明了未来的探索方向，并促进了临床决策支持工具开发的创新思路与参考框架的构建。


总结与思考


在研究HGSC这一肿瘤类型时，研究者们面临的一个较为棘手的挑战，是其展现出的高度异质性[4-6]。这种异质性不仅体现在不同患者之间，还显著存在于同一患者的肿瘤内部，其根源可追溯到潜在的基因组不稳定性[6]。这种遗传异质性被广泛认为是导致几乎所有HGSC患者最终出现治疗耐药性的关键因素之一。理论上，这种异质性应当在肿瘤的形态学表现上有所体现，而HGSC也确实展现出了多样化的形态特征。然而，尽管有研究尝试将特定的形态学特征与基因突变相关联，但这些尝试尚未能建立起足够敏感或特异的联系，以支持其在日常临床实践中的应用[7.8]。值得注意的是，HGSC在癌症中显得尤为特殊，因为它缺乏能够作为预测性工具（如预测铂类治疗反应）的特定组织学标记。虽然病理学家会根据最新的遗传信息不断更新对浆液性癌的诊断标准，但在实际应用中，往往只能利用多样化的形态学特征进行初步诊断，而未能充分挖掘其在预测或指导治疗方面的潜力[9]。


本研究通过引入多组学ML模型，实现了对短期与长期生存者生存状态的预测。并发现对于短期与长期生存队列，表现最为优秀的模型背后的核心驱动因素各异，这一发现不仅揭示了未来研究的新方向，还凸显了开发具有临床应用价值的决策支持工具的巨大潜力。通过进一步挖掘这些模型的内在机制，有望为个性化医疗方案的制定提供更加精准的科学依据。

 

[1] 孔北华,刘继红,黄鹤等.卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南（2022版）[J].现代妇产科进展,2022,31(08):561-572.DOI:10.13283/j.cnki.xdfckjz.2022.08.001.

[2] Ferri-Borgogno S, et al. Spatial Transcriptomics Depict Ligand-Receptor Cross-talk Heterogeneity at the Tumor-Stroma Interface in Long-Term Ovarian Cancer Survivors. Cancer Res. 2023 May 2;83(9):1503-1516.

[3] Brian Christopher Orr,et al.Using artificial intelligence-powered evidence-based molecular decision-making for improved outcomes in ovarian cancer.J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 16; abstr 5555)

[4] Bashashati A,et al. Distinct evolutionary trajectories of primary high-grade serous ovarian cancers revealed through spatial mutational profiling. J Pathol. 2013 Sep;231(1):21-34.

[5] McPherson A,et al. Divergent modes of clonal spread and intraperitoneal mixing in high-grade serous ovarian cancer. Nat Genet. 2016 Jul;48(7):758-67.

[6] Schwarz RF,et al. Spatial and temporal heterogeneity in high-grade serous ovarian cancer: a phylogenetic analysis. PLoS Med. 2015 Feb 24;12(2):e1001789.

[7] Soslow RA,et al. Morphologic patterns associated with BRCA1 and BRCA2 genotype in ovarian carcinoma. Mod Pathol. 2012 Apr;25(4):625-36.

[8] Ritterhouse LL,et al. Morphologic correlates of molecular alterations in extrauterine Müllerian carcinomas. Mod Pathol. 2016 Aug;29(8):893-903.

[9] Vang R,et al. Subdividing ovarian and peritoneal serous carcinoma into moderately differentiated and poorly differentiated does not have biologic validity based on molecular genetic and in vitro drug resistance data. Am J Surg Pathol. 2008 Nov;32(11):1667-74.


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