编者按：妇科肿瘤是威胁女性健康的常见疾病，而腹腔热灌注治疗（HIPEC）作为其重要的治疗方法，日益受到关注。在腹腔热灌注治疗过程中，药物的配制和给药方式十分重要。为了确保治疗效果，医生需要根据患者的具体情况，制定个性化的治疗方案，选择合适的药物和剂量，同时注意控制药物不良反应的发生，及时调整治疗方案和护理措施，以保证患者安全、舒适地度过治疗过程。近年来，国内学者提出了适用于我国临床特点的闭合式HIPEC治疗模式，HIPEC在国内的应用率显著增加。本文总结了适用中国妇科肿瘤患者的HIPEC治疗方案，为国内HIPEC的药物安全应用提供更为全面详细的指导。


一、共识制定背景

妇科肿瘤有发生腹膜播散的倾向，特别是卵巢癌、子宫内膜癌和特殊类型子宫颈癌。妇科肿瘤发生腹膜播散时，肿瘤细胞减灭术联合化疗是最常用的治疗手段，彻底切除肿瘤并及时进行静脉化疗是改善腹膜播散性妇科肿瘤患者预后的重要方法。但是，即便手术切除所有可见病灶并规范完成化疗，多数患者仍会复发，并最终死于恶性肠梗阻，这一现象在卵巢癌患者中尤为常见。腹腔热灌注治疗（HIPEC）是清除腹腔内播散性肿瘤的重要手段。因此，药物是决定HIPEC疗效和安全性的关键因素，种族差异会影响药代学和用药安全性。


二、共识制定方法学

本共识由执笔作者基于临床研究证据和临床经验形成初稿。推荐内容遵循“美国国立综合癌症网络（NCCN）指南证据级别和推荐等级”分级法，见表1。


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三、HIPEC药物选择的基本原则

HIPEC治疗中药物的作用除来自细胞毒性外，还取决于热效应。能够用于HIPEC的药物需要具备以下特点。


（1）加热后理化性质稳定；

（2）分子质量大，不易穿透腹膜屏障，能够维持稳定且较高的腹膜-血浆浓度比；

（3）不需要通过肝脏代谢，可直接杀伤肿瘤细胞；

（4）具有良好的组织渗透性；

（5）热效应能够提高细胞毒性，即具有温热效应。


顺铂是HIPEC治疗中疗效最确切、安全性数据最全面的药物，在临床实践中应用最为广泛。可用于妇科肿瘤HIPEC的药物和及其特点总结见表2。


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四、中国妇科肿瘤患者HIPEC药物应用推荐

4.1 原发性卵巢癌

在卵巢癌初始治疗中，已有3项前瞻性研究证实了顺铂HIPEC的疗效（表3）。


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OVHIPEC是首个在卵巢癌患者中证实HIPEC有效的前瞻性随机对照试验（RCT）。基于该研究，NCCN和国际妇产科联盟（FIGO）等国际指南推荐接受新辅助化疗的FIGO Ⅲ期卵巢癌患者在中间型肿瘤细胞减灭术（IDS）后按照OVHIPEC方案使用大剂量顺铂（100 mg/m2）进行HIPEC。但是，OVHIPEC方案的使用特点和不确定性值得关注。


首先，顺铂为3段式给药法（图1a）。治疗开始时给予顺铂总剂量的50%，治疗时间达到30 min时再加入总剂量的25%，剩余药量在治疗时间达到60 min时加入，整个治疗持续90 min。使用这一方法时，足量顺铂只作用于整个治疗过程的最后30 min；其次，起始30 min为循环液体加热阶段，患者体内温度并未达到有效治疗温度（41℃），这一阶段内顺铂的疗效无法完全发挥；再次，按照OVHIPEC方案采用开放式治疗时（图1b），术者需要在患者腹腔内进行温度和流量调控（图1c），液体挥发和外溢可导致顺铂实际使用剂量＜100 mg/m2；最后，由于温控精度有限，OVHIPEC方案治疗温度仅41℃，无法有效激发温热效应从而提高顺铂的细胞毒性（达到43℃为最佳温度）。


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肾毒性是影响顺铂HIPEC安全性的重要因素，具有种族差异。亚洲女性使用OVHIPEC方案后出现的肾毒性值得关注。中山大学孙逸仙纪念医院通过系列临床研究，为亚洲女性提供了安全系统的顺铂HIPEC治疗方案。此外，有证据显示硫代硫酸钠可以降低患者接受顺铂HIPEC后发生肌酐升高和急慢性肾损伤的风险，考虑到肾损伤对卵巢癌的治疗影响极大，共识专家委员会推荐顺铂HIPEC时应常规使用硫代硫酸钠。


双药HIPEC的疗效优于单药。紫杉烷类药物因具有热稳定性、分子质量大、腹膜-血浆浓度比高的特点，是用于HIPEC的理想药物，可与顺铂联合使用。


对于接受二次肿瘤细胞减灭术的铂敏感复发性卵巢癌患者，CHIPOR研究证实顺铂HIPEC可改善患者预后。该研究中顺铂用药方案为75 mg/m2。在MSK-HIPEC（NCT01767675）中，研究者通过优选法未发现二次肿瘤细胞减灭术±卡铂HIPEC可改善铂敏感复发性卵巢癌患者的预后，药代学分析显示，使用卡铂（800 mg/m2）进行HIPEC时，卡铂无法达到稳定持续的腹膜-血浆浓度比。因此，卡铂（800 mg/m2）用于HIPEC并不能产生理想的疗效。


对于以腹水为主要临床表现的复发性卵巢癌患者，HIPEC有较好的治疗效果。如果患者为铂敏感复发性卵巢癌，可使用顺铂单药（CHIPOR方案）或紫杉醇+顺铂（Greece-HIPEC方案），耐药性复发患者可使用吉西他滨+紫杉醇或吉西他滨+多烯紫杉醇。


推荐意见1：FIGO Ⅲ~Ⅳ期接受新辅助化疗的卵巢癌患者，可在IDS后使用顺铂进行HIPEC，基于安全性考虑，不建议中国患者使用顺铂100 mg/m2的方案（1级推荐）。


推荐意见2：我国FIGO Ⅲ~Ⅳ期接受新辅助化疗的卵巢癌患者，在IDS后使用如下方案进行HIPEC（60~90 min、41~43℃）：后续治疗不使用贝伐珠单抗的患者，可使用顺铂单药进行HIPEC，最大给药剂量为85 mg/m2（2A级推荐）；后续治疗需要联合贝伐珠单抗的患者，可使用顺铂单药进行HIPEC，最大给药剂量为70 mg/m2（2A级推荐）。HIPEC中使用顺铂+紫杉醇可取得更好的疗效，用药方法为紫杉醇175 mg/m2（第1天HIPEC）、顺铂75 mg/m2（第2天HIPEC），如果患者后续治疗需要使用贝伐珠单抗，顺铂剂量为70 mg/m2（2A级推荐）。如果患者既往有紫杉醇过敏史，或合并糖尿病、神经系统传导功能障碍、心脏病，HIPEC中可用多烯紫杉醇代替紫杉醇；用药方案为多烯紫杉醇75 mg/m2（第1天HIPEC）、顺铂75 mg/m2（第2天HIPEC），如果患者后续治疗需要使用贝伐珠单抗，顺铂剂量为70 mg/m2（2A级推荐）。HIPEC中使用紫杉醇和多烯紫杉醇时，极少发生超敏反应，预处理可简化，在治疗前30 min内予地塞米松10 mg静脉推注即可（2B级推荐）；不推荐在HIPEC中使用白蛋白紫杉醇（2A级推荐）。


推荐意见3：铂敏感复发性卵巢癌患者，可在二次肿瘤细胞减灭术后使用顺铂±紫杉烷进行HIPEC（60~90 min、41~43℃），顺铂使用剂量为75 mg/m2（1级推荐），紫杉烷类用药剂量可参考上文（2A级推荐），不建议使用卡铂进行HIPEC（2A级推荐）。


推荐意见4：以腹水为主要表现的铂敏感复发性卵巢癌患者，可使用顺铂单药或紫杉醇+顺铂进行HIPEC，使用方法同上。铂耐药复发性患者可使用吉西他滨+紫杉醇或吉西他滨+多烯紫杉醇；使用方法为紫杉醇175 mg/m2或多烯紫杉醇75 mg/m2（第1天HIPEC）、吉西他滨1000 mg/m2（第2天HIPEC）（2B级推荐）。


推荐意见5：使用顺铂进行HIPEC时建议采用如下措施降低肾损伤风险：使用硫代硫酸钠。分首剂给药和维持两个阶段用药。首剂：硫代硫酸钠9 g/m2+生理盐水150 mL，入泵40 min内滴注，HIPEC开始即用药；维持：硫代硫酸钠12 g/m2+生理盐水1000 mL，首剂结束后使用，维持6 h。不推荐使用注射用水配伍硫代硫酸钠，因患者用药后发生心衰和电解质紊乱的风险大、耐受性差（2A级推荐）。水化和维持尿量，手术当日、HIPEC当日和HIPEC后24 h充分水化，顺铂HIPEC当日尿量＞0.5 mL/（kg·h）（2A级推荐）。保证有效循环血量：充分补充白蛋白，血清白蛋白至少达到25 g/L，最好达到30 g/L（2B级推荐）。


推荐意见6：推荐接受顺铂HIPEC的患者使用5HT3受体阻滞剂+地塞米松+NK1受体阻滞剂预防呕吐（2A级推荐）。


4.2 腹膜假黏液瘤和消化道来源的转移性卵巢癌

国际腹膜表面肿瘤组织开展的多中心回顾性临床研究证实，肿瘤细胞减灭术达到R0切除并联合HIPEC可显著改善腹膜假黏液瘤患者的预后，HIPEC药物以丝裂霉素最常用。目前，肿瘤细胞减灭术+HIPEC已成为腹膜假黏液瘤的标准治疗方法。对于肠癌卵巢转移患者，近期公布结果的HIPEC4证实对于局部晚期结肠癌患者，肿瘤细胞减灭术联合丝裂霉素HIPEC可显著降低局部复发率。


推荐意见1：对于腹膜假黏液瘤和消化道来源的转移性卵巢癌，肿瘤细胞减灭术+HIPEC可显著改善预后。


推荐意见2：推荐HIPEC治疗方案为丝裂霉素30 mg/m2（41~43℃、60 min）（1级推荐）或丝裂霉素30 mg/m2（第1天HIPEC）、奥沙利铂130 mg/m2（第2天HIPEC）（2B级推荐）。


推荐意见3：奥沙利铂需要使用5%葡萄糖配伍，治疗过程中会导致渗透性利尿，需要注意补充血容量；此外，奥沙利铂具有组织刺激性并增加内脏出血风险，治疗中和治疗结束后需要注意腹腔引流状态（2A级推荐）。


4.3 播散性子宫肉瘤

子宫体肉瘤在腹腔内无保护状态下分碎而导致的医源性播散对患者预后有严重影响，尤以平滑肌肉瘤患者为甚。碎宫/碎瘤后患者5年总生存率（OS）仅25.3%，而完整切除子宫的患者5年OS为62.6%。肉瘤（包括平滑肌肉瘤、间质肉瘤和未分化肉瘤）发生医源性播散后应及时行开腹肿瘤细胞减灭术。肿瘤细胞减灭术联合HIPEC可显著改善患者预后。现有药物中，以左旋苯丙氨酸氮芥（马法兰）疗效最佳。但由于马法兰已退出国内市场，共识编写专家委员会建议可借鉴子宫平滑肌肉瘤静脉化疗方案进行HIPEC。


推荐意见1：腹腔内无保护碎宫/碎瘤后诊断为子宫体肉瘤时，应尽早行开腹肿瘤细胞减灭术+HIPEC（41~43℃、60~90 min）（2A级推荐）；HIPEC方案可选择多烯紫杉醇75 mg/m2（第1天HIPEC）、吉西他滨1000mg/m2（第2天HIPEC）（2B级推荐）。


推荐意见2：使用多烯紫杉醇+吉西他滨后，Ⅲ级及以上中性粒细胞减少症发生风险较高，应密切随访（2A级推荐）。


五、结语

HIPEC治疗腹腔播散性妇科肿瘤的疗效证据已日渐充分。以证据为基础规范开展治疗，是保证我国妇科肿瘤患者从HIPEC治疗中获益的根本途径。


来源：中国抗癌协会宫颈癌专业委员会. 妇科肿瘤腹腔热灌注治疗临床药物应用专家共识（2024年版）［J］. 中国实用妇科与产科杂志，2024,40(1): 62-67.


本材料由阿斯利康支持，仅供医疗卫生专业人士参考。

审批编号：CN-146087

过期日期：2025-10-29