IGCS 2024丨卵巢癌诊疗精粹（3）：卵巢癌耐药机制研究、新型铂纳米疗法

Authors: Chuying Huo, Dongdong Ye, Xibo Zhao, Bin Wu, Miaochun Xu, Dongdong Xu, Suen Wai Pang, Shaolin Ma, Zhongqiu Lin, Bowen Li, Huaiwu Lu

背景：既往研究已证明，中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）和肿瘤相关中性粒细胞（TANs）与高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）患者的铂类化疗耐药和预后不良相关，但尚不清楚铂耐药的潜在生物学机制。

方法：我们回顾性分析了本院自2016年4月至2023年3月期间未经治疗的HGSOC患者。患者随机分为发现组和外部验证组。评估基线NLR和各种炎症标志物。进行逻辑回归和Cox生存分析。对4对铂耐药和铂敏感患者进行肿瘤组织蛋白质谱分析。利用TCGA数据库的转录数据、GEO数据库的单细胞测序数据和临床样本的多次免疫组化染色，确定特定的TANs亚群。利用HALO平台进行细胞空间关系分析。在小鼠模型中验证VISTA抗体联合铂类化疗的疗效。

结果：我们确定NLR是两个队列的常见独立危险因素，VISTA+ TANs与HGSOC中的铂类化疗耐药相关。VISTA+ TANs亚群和CD8+ T细胞表现出强烈的细胞间通讯，但空间分离，与浸润密度之间呈负相关。在体内，联合给予VISTA抗体可以通过调节肿瘤组织内的TANs和CD8+ T细胞浸润比例，从而增强铂类化疗的敏感性。

结论：我们的研究结果为NLR的预后价值提供了潜在的生物学基础，并揭示了VISTA+ TANs促进HGSOC铂耐药的机制。

背景：炎症蛋白与卵巢癌之间的因果关系，特别是在PARP抑制剂耐药中的作用，仍然难以确定。

方法：我们通过孟德尔随机化（MR）分析，系统评估了与卵巢癌相关的循环炎症蛋白。遗传相关性来源于一项大型GWAS荟萃分析，该分析纳入14824例主要来自欧洲的受试者、卵巢癌国家联盟（OCAC）队列（25509例病例和40941例对照）、英国生物样本库（1147例病例和207089例对照）。共定位分析和基于汇总数据的MR（SMR）分析验证了候选蛋白的因果关系。来自PARP抑制剂耐药和应答卵巢癌队列的单细胞RNA测序数据由重庆大学附属肿瘤医院提供。进一步通过单细胞型表达分析、蛋白-蛋白相互作用（PPI）和分子成药性评估，检测富集表达的特定细胞类型，优选潜在的治疗靶点。临床意义采用癌症基因组图谱（TCGA）的数据。

结果：5种蛋白质水平与卵巢癌风险相关。CD244和LTA水平升高，CST5、CASP8和CCL25水平降低，与卵巢癌易感性增高之间密切相关。其中优选CASP8，证据最令人信服，它与预后及疾病分期之间强相关。CASP8在晚期卵巢癌中表达降低提示临床预后较差。在PARP抑制剂耐药的卵巢肿瘤组织中，T/NK细胞和上皮细胞中CASP8的表达占优势。

结论：本研究说明CASP8与卵巢癌及PARP抑制剂耐药相关，为卵巢癌和耐药表型的管理提供了疾病病因和治疗途径方面的启示。

Authors: Yongbin Liu, Junhua Mai, Dongfang Yu, Pedro Ramirez

背景：上皮性卵巢癌（EOC）是一种致命的妇科恶性肿瘤。其主要治疗方法包括铂类/紫杉醇化疗。然而，大多数病例会出现化疗耐药，并伴有明显的毒性，导致预后不良。利用活性氧（ROS）诱导可导致癌细胞死亡。本研究旨在开发一种强效的铂类ROS诱导剂来解决EOC治疗中的耐药问题。

方法：我们合成了一种新型铂类药物，由聚（氨基酸）聚合物结合铂类纳米粒子组成（称为载体铂）。我们评估了它对亲代和耐药EOC的体外ROS诱导能力，并评估了它对A2780皮下和腹腔肿瘤模型的治疗效果，以及毒性作用。

结果：载体铂在30分钟内将人类EOC A2780细胞内的ROS水平升高了5倍，而顺铂、多西他赛或多柔比星的效果微乎其微。载体铂表现出快速的细胞毒性（30分钟内），优于顺铂（24小时）。特别是，与非癌人类卵巢表面上皮（hOSE）细胞相比，载体铂选择性靶向EOC细胞的IC50低4~5倍。它可以有效清除对顺铂耐药的A2780-Cis细胞和对紫杉醇/蒽环类耐药的Hey-T30细胞。在皮下和腹腔模型中，甚至在耐药模型中，载体铂在体内抑制肿瘤生长的作用也优于顺铂。此外，载体铂可以维持模型的体重稳定，并且没有血液毒性、肝毒性、肾毒性或心脏毒性。

结论：作为一种新型的铂纳米疗法，载体铂可以强效诱导细胞内的ROS，在体内清除亲代和治疗耐药的EOC肿瘤，同时维持良好的毒性特征。载体铂为当前化疗耐药的EOC患者提供了一种新选择。