专访丨涂春华教授：ESMO 2024年会之卵巢癌研究荟萃解读

卵巢癌是致死率最高的女性生殖系统恶性肿瘤，严重威胁女性健康。在近期召开的2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，有众多卵巢癌诊疗相关的原创研究公布了结果。本期，妇产科在线荣幸地邀请到南昌大学第一附属医院涂春华教授，从不同维度就卵巢癌重要研究进展进行分享解读。

1、妇产科在线：请您谈谈新诊断晚期卵巢癌重要研究进展。

涂春华教授：由于卵巢癌患者早期缺少特异症状，缺乏有效筛查手段，因此早期诊断较为困难，发现时往往已经处于晚期。晚期卵巢癌患者的治疗效果通常不佳，死亡率高，严重威胁女性健康。因此，患者在诊断卵巢癌之后选择合适的初始治疗策略就显得尤为关键。

（1）对新诊断的高级别浆液性卵巢癌女性进行MMR基因胚系致病突变检测是不必要的

在2024年ESMO会议上，有一项研究探讨了对新诊断的高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）女性进行MMR基因胚系致病突变检测的必要性。该研究共纳入401例新诊断的HGSOC患者，重点对她们进行了HRR和MMR基因检测。目前的临床指南推荐对新诊断的上皮性卵巢癌患者进行HRR基因检测，而MMR基因检测则作为免疫治疗的重要指标。

研究结果显示，高级别浆液性卵巢癌患者中，HGSOC占79%，III期患者占83%。在基因检测中，发现11%的患者（43例）存在HRR基因的胚系突变，主要为BRCA1/2突变，其次是BRIP1和PALB2突变。这与先前的研究结果相似。在HRR基因胚系突变患者中，90%的患者为HGSOC，52%的患者有乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌的家族史。

在401名患者中，未发现MMR基因的胚系突变病例。这一发现表明，在HGSOC患者中，MMR基因突变的发生率极低，因此不应作为常规检测项目。相对而言，HGSOC患者的胚系突变检测仍应集中在传统的HRR基因检测上。

该研究进一步确认了BRCA1/2及HRR基因缺陷在卵巢癌诊疗中的重要性，目前许多临床机构和医院已能普及此类检测。此外，在宫颈癌或子宫内膜癌中提及的MMR基因检测，尤其是在子宫内膜癌中，因其检测率极低，因此不应作为常规推荐检测的内容。

（2）新诊断FIGO IIIC/IV期高级别浆液性卵巢癌患者化疗反应评分（CRS）与tHRD的关系

在2024年的ESMO的研究中，还有一项研究探讨了FIGO分期IIIC/IV的高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）的化疗反应评分及其与同源重组缺陷（HRD）之间的关系。该研究旨在评估化疗后的评分（即CRS评分）是否可以预测这些HGSOC患者的生存结局。结果显示，与HRD阴性的肿瘤患者相比，HRD阳性患者对PARP抑制剂的反应更好一些。

在这项研究中，共纳入315名患者，其中IV期患者占29%，15%的患者存在tBRCA1/2突变，63%的患者接受了卡铂与紫杉醇的联合化疗。研究结果表明，进行初始肿瘤细胞减灭术对结局有显著影响，这与之前的研究结果相一致。在这315名患者中，有200名接受了中间性肿瘤细胞减灭术（IDS），其中81%的患者在新辅助治疗中进行了CRS评分，64%的患者实现了完全的减瘤手术，显示出对化疗的良好反应。

进一步分析发现，减瘤手术的满意度与CRS评分之间存在良好的相关性。在CRS评分达到3分以上的患者中，HRD阳性患者的比例较高。这一结果与临床常见理念相符，即HRD阳性患者对化疗更加敏感，因此在新辅助治疗中可能获得更好的效果。通过优化新辅助治疗，后期的IDS手术也能实现更理想的减瘤效果。

（3）PRIMA研究OS结果

在2024年ESMO年会上，PRIMA研究的OS结果引起了广泛关注，特别是对于晚期卵巢癌患者一线维持治疗的意义。此次发布的数据表明，尼拉帕利作为一线维持治疗的疗效在整体人群中并未显著改善OS。具体而言，治疗组的OS为46.6个月，而安慰剂组为48.8个月，两者之间并无统计学差异。

在分层分析中，无论是HRD阳性还是阴性患者，尼拉帕利组与安慰剂组的OS差异均未达到显著水平。这一结果表明，尽管在一线维持治疗中，尼拉帕利未能提供明显的OS获益，但这并不意味着其在治疗中的价值应被全盘否定。此前的研究已表明，尼拉帕利在PFS方面显示出获益。

需要指出的是，OS作为抗肿瘤治疗的“金标准”，其获得受到多种因素的影响。例如，安慰剂组患者在研究后期可能接受其他PARP抑制剂的治疗，这在伦理上是难以避免的。因此，尽管此次研究未能显示OS的显著改善，仍有必要进一步探索PARP抑制剂在不同患者群体中的潜在作用及其长期治疗效果。

2、妇产科在线：请您谈谈铂敏感复发性卵巢癌重要研究进展。

涂春华教授：在2024年ESMO年会上，关于铂敏感复发卵巢癌患者的研究也引起了广泛关注。研究表明，铂敏感复发性卵巢癌比铂耐药复发性卵巢癌患者有更好的预后。

（1）PICCOLO研究：MIRV用于叶酸受体α高表达的铂敏感复发性卵巢癌

叶酸受体的检测已成为卵巢癌治疗中的一个重要靶向检测指标。今年在2024年的ESMO会议上，PICCOLO研究展示了针对叶酸受体α的抗体药物偶联物（ADC）索米妥昔单抗的临床疗效。这项研究是一项单臂的Ⅱ期临床试验，评估了索米妥昔单抗在铂敏感复发卵巢癌患者中的安全性和疗效。研究共纳入了79例患者，其中97.5%的患者经历过紫杉醇联合铂类化疗，1%的患者曾接受PARP抑制剂治疗，64.6%的患者则接受了贝伐珠单抗治疗。绝大多数（98.8%）患者已接受二线以上治疗，符合临床上复发患者的特征。

在这项研究中，索米妥昔单抗的ORR达到了51.9%，其中6例患者实现了CR，35例患者获得部分缓解（PR）。缓解持续时间（DoR）达到了8.3个月，中位PFS为6.9个月，而OS数据尚未成熟。

不良反应方面，主要包括视力模糊、干眼症、恶心、角膜病变和腹泻。然而，值得注意的是，这些不良反应均未表现出严重程度，患者的安全性得到了良好保障。

针对叶酸受体α高表达的铂敏感复发卵巢癌患者，索米妥昔单抗显示了良好的疗效，耐受性亦较好。考虑到传统化疗、PARP抑制剂和贝伐珠单抗治疗后的复发患者在临床上缺乏有效治疗手段，索米妥昔单抗为这类患者提供了新的治疗选择。因此，针对叶酸受体α的检测可作为临床治疗的一个重要参考，有助于为阳性患者提供更为全面的治疗方案。

3、妇产科在线：铂耐药复发性卵巢癌的重要研究进展。

涂春华教授：铂耐药目前仍是卵巢癌治疗中的一个重大难题。无论是传统化疗、抗血管生成药物、PARP抑制剂，还是免疫治疗，在铂耐药的背景下均未能显示出良好的疗效。目前单药治疗的ORR一般不超过30%。在这样的背景下，ADC药物已成为肿瘤领域研发的热点之一。ADC药物不仅提供了一种新的药物选择，更为临床治疗思路的创新奠定了基础。ADC药物的设计主要由三个部分构成：细胞毒性成分、靶向锚定部分以及连接部分。这类药物通过提高细胞毒性和增强靶向效果，展现出更高的治疗效能。因此，ADC有望在传统化疗、抗血管生成治疗、PARP抑制剂及免疫治疗之后，成为抗肿瘤治疗的又一重要利器。

（1） 芦康沙妥珠单抗（sac-TMT）用于先前经治的晚期子宫内膜癌和卵巢癌患者的II期研究

在此次大会上，针对TROP2的ADC药物芦康沙妥珠单抗也得到了展示。这项II期临床研究评估了该药物在子宫内膜癌和卵巢癌患者中的疗效，之前已在乳腺癌、非小细胞肺癌及膀胱癌中显示出良好的治疗潜能。

研究共纳入了40例卵巢癌患者，所有患者均接受过至少二线治疗，且其中87.5%的患者对铂类化疗耐药。中位随访时间为28.2个月。结果显示，该研究的ORR为40%，DCR为75%。中位PFS为6个月，而中位OS为16.5个月。

与前述研究不同的是，该研究在治疗前对TROP2进行了评分。结果表明，TROP2的表达水平与疗效呈正相关。以TROP2评分的截断值200为基准，评分高于该值的患者ORR达到61.5%，而低于该值的患者ORR为27.3%。这表明，在使用TROP2靶向ADC进行治疗时，事先进行TROP2免疫组化检测可能有助于更好地评估和预测药物的选择及疗效。

（2）PRESERVE-004/GOG-3081：Gotistobart联合标准剂量帕博利珠单抗治疗铂耐药复发性卵巢癌的II期研究

在2024年的ESMO会议上，介绍了一项针对GOG-3081研究的成果，主要探讨了CTLA-4与PD-L1抑制剂联合应用的双免疫靶向治疗的效果。该研究引入了一种新型pH敏感的CTLA-4免疫药物，联合帕博利珠单抗（200 mg）用于治疗铂耐药的高级别浆液性卵巢癌患者。

本研究共纳入62例患者，并进行了随机分组，比较了1 mg/kg和2 mg/kg两种不同剂量联合帕博利珠单抗（200 mg）的治疗效果。结果显示，1 mg/kg剂量的Gotistobart联合标准剂量的帕博利珠单抗治疗中，ORR为25%，包括1例CR和7例PR，疾病稳定率为21.9%，疾病进展率为40.6%。而在2 mg/kg剂量组，ORR为27.6%，包括2例CR和6例PR，疾病稳定率为13.8%，疾病进展率为44.8%。整体而言，Gotistobart与帕博利珠单抗联合治疗的安全性良好，未发现新的安全信号，所有不良事件均在可控范围内。

研究表明，Gotistobart联合帕博利珠单抗的治疗展现了一定的抗肿瘤潜力，尽管不同剂量的治疗效果差异不显著。在临床应用中，CTLA-4与PD-L1的双靶向治疗在特定肿瘤类型中展现出良好的前景。

2024年ESMO的众多研究成果为临床医生和患者带来了新的希望，然而也显示并非所有研究结果都呈现出积极的前景。现有治疗方案中，包括传统化疗、PARP抑制剂、免疫治疗、抗血管生成治疗及ADC药物等，可能并不总是呈现出“1+1>2”的效果。因此，针对不同患者的个体特征，选择更有效的治疗方案显得尤为重要。在治疗方案选择中，相关检测指标的确定，将是未来研究需要进一步深入的方向。